Receptores del factor de crecimiento
Una clase de receptores muy bien estudiados son los que ayudan
a la célula a determinar si debe o no crecer. Como discutiremos
mas adelante, en conexión con el ciclo celular, la célula
determina si debe o no crecer a partir de los factores de
crecimiento que se encuentran en el medio circundante.
Estos factores de crecimiento, algunas veces llamados
mitogénicos porque inducen a la célula a crecer y a pasar a la
fase de mitosis, son polipéptidos de unos 50 a 100 aminoácidos
de longitud. Cuando está presente en suficiente cantidad, un
factor de crecimiento (GF por "growht factor")
estimulará a la célula para que entre en un ciclo de
crecimiento y división.
Los GF actúan ligándose a los receptores que se encuentran
en la superficie de la membrana. Cada GF se ligara al dominio
extracelular de su receptor especifico y no al de otros factores
de crecimiento.
Este dominio receptor extracelular puede imaginarse como una
cavidad que acomoda el GF apropiado en una complementación tipo
llave - cerradura excluyendo así a los otros factores.
Por lo tanto el factor de crecimiento de la epidermis (EGF)
solo se ligara al receptor EGF en la superficie de la célula,
pero no por ejemplo al receptor del factor de crecimiento de
plaquetas.
En general, cada tipo de receptor se "pega"
específicamente a su propio "ligando"
Transductores de membrana
La unión de un factor de crecimiento al dominio extracelular
de su receptor es solo el comienzo del proceso de información. ¿Cómo se transmite al interior de la célula la
"novedad" de este encuentro? Esta transmisión de
información es lo que los bioquímicos llaman transducción
de la señal.
La respuesta nace cuando se examina detalladamente la
estructura de las proteínas receptoras de los factores de
crecimiento. Externamente a la célula tienen un dominio
N-terminal que actúa como ligando y le sigue el dominio de
transmembrana.
En el extremo C-terminal (en el citoplasma) el dominio tiene
características enzimáticas que solo se activan cuando el
dominio receptor encuentra y liga un factor de crecimiento. En el
caso de muchos receptores el dominio enzimático actúa como una
protein - kinasa.
Las protein - kinasas son enzimas que usando el ATP,
fosforilan a la proteína tranfiriéndole el fosfato gamma del
mismo. Resultando de esta manera una proteína fosforilada. En el
caso de los receptores de los factores de crecimiento, los
fosfatos se agregan a la tirosina de la proteina-sustrato.
De acuerdo con esto los receptores se consideran que tienen
actividad protein-tirosin kinasa, para distinguirlos de otros que
pegan fosfatos a la serina o treonina de sus substratos.
La secuencia de eventos es la siguiente:
- Los factores de crecimiento se pegan al dominio
extracelular de su receptor.
- Esto resulta en la activación del dominio tirosin-kinasa
en la otra punta del receptor que se encuentra en el lado
citoplasmático.
- La tirosin-kinasa activa, fosforila una serie de
proteínas citoplasmáticas que, a su vez, resultan
activadas o alteradas funcionalmente como consecuencia de
haber sido fosforiladas.
- Luego proceden a mandar señales al núcleo que dan como
resultado que la célula crezca y se divida.
Debe notarse que el ligando del factor de crecimiento no
necesita ser físicamente transportado al interior para que la
señal sea emitida. Toda la actividad de transmisión
transmembrana de la señal ocurre con el ligando en el espacio
extracelular.
Nada de esto nos dice la manera que el ligando externo causa
la actividad tirosin-kinasa en el interior. Un gran numero de
mecanismos puede producir tal efecto.
Uno de ello depende de dos importante factores bioquímicos.
Primero, que hay muchas copias de receptores del factor
de crecimiento en la superficie celular.
Segundo, que estos receptores sumergidos en la membrana
plasmática por su dominio hidrofóbico, pueden difundir
lateralmente en el plano de la membrana plasmática.
Cuando un factor de crecimiento se liga a un receptor estimula
la dimerización del mismo con otro que flota cerca de él en la
membrana plasmática.
La dimerización del dominio extracelular produce en
consecuencia que los dominios citoplasmáticos de dos receptores
queden cercanos.
La tirosin-kinasa es una molécula receptora que fosforila el
dominio kinásico del segundo receptor que quedo cercano luego de
la dimerización. Esta fosforilación resulta en un cambio
estérico del dominio fosforilado, causando su activación
funcional.
En efecto, los dos dominios kinásicos una vez que están
"cara a cara", se fosforilan (y por lo tanto activan)
uno al otro. Una vez activados, fosforilan proteínas del
citoplasma que a su vez pasan señales al interior de la célula.
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Traducción a cargo de : Dr. Jorge S. Raisman, lito@unne.edu.ar
Documento
original del MIT,
http://esg-www.mit.edu:8001/esgbio/chapters.html