HIPERTEXTOS DEL ÁREA DE LA BIOLOGÍA
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III. - Controversias e Incógnitas Actuales


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  • III.1.- Origen de PrPsc

      Tanto PrPc como PrPsc son codificadas por el gen PRP. Generalmente se da por supuesto que PrPsc es un derivado post-traduccional de PrPc. Un splicing alternativo es improbable por estar la secuencia codificadora de PrPc (ORF) contenida en un único exón en la mayoria de las especies examinadas.

      El mecanismo de transformación de PrPc en PrPsc sigue constituyendo una incógnita.

      Actualmente se investiga la posibilidad de tratar las ESET mediante la estabilización de la estructura en hélices alfa de PrPc. Por ello, es de gran importancia descifrar el mecanismo preciso de conversión para, seguidamente, diseñar farmacos que la inhiban.

      (Ampliado en el Capítulo IV).


  • III.2.- Mecanismo de Acúmulo de PrPsc

      En un principio, algunos investigadores apuntaron que el incremento de los niveles de PrP en las células infectadas de hamster, tiene lugar debido a la síntesis de un elevado número de copias de la proteína. Sin embargo se comprobó que no hay aumento en el número de mRNA durante el transcurso de la enfermedad, y por ello la hipótesis fue descartada.
      La acumulación de PrP podría ser el resultado de un ritmo normal de transcripción del gen PRP, combinado con la conversión de los péptidos de nueva síntesis en PrPres, las cuales se acumularían al ser especialmente resistentes al proceso natural de degradación de proteínas del catabolismo celular.

      (Ampliado en el Capítulo IV).


  • III.3.- Neurotoxicidad de PrPsc

      Aunque se sabe que PrPsc es una forma patógena de PrP, poco se conoce acerca de la causa de su toxicidad.
      La neurodegeneración podría atribuirse a la toxicidad intrínseca de PrPsc, asociada a su capacidad para agotar PrPc, proteína cuya función podría ser esencial.

      En 1996, S. Brandner ha comprobado que PrP es necesaria para la neurotoxicidad de PrPsc. Según los resultados publicados en Nature [6], ratones transgénicos con deficiencia de PrPc, son resistentes a scrapie y, además, no propagan la enfermedad. Dieciseis meses después de inocular los animales con PrPsc por vía intracerebral, estos no mostraron las lesiones neurohistológicas características de scrapie.


  • III.4.- Función de PrPc

      Aun hay pocos datos acerca de la función desempeñada por la PrP normal en las neuronas.
      Debido a su localización, se sospecha que podría estar implicada en los procesos sinápticos.

  • III.5.- Mecanismo de Infección por vía oral

      ¿Cómo resiste el agente infeccioso la acidez y actividad enzimática del aparato digestivo?
      Y segundo:
      ¿Cómo se traslada desde intestino hasta el cerebro?
      Y, ¿dónde permanece durante el prolongado periodo de latencia?

  • III.6.- La Barrera de Especie

      La barrera de especie fue descubierta por Pattison, quien en 1960 se encontró con grandes dificultades a la hora de transmitir scrapie de ovejas a roedores. Para hallar la causa del problema, M.R. Scott y S.B. Prusiner generaron ratones transgénicos que expresaban el gen PrP de hamsters sirios. Ratones normales raramente adquieren scrapie al ser inoculados con PrP de hamster. Sin embargo, los ratones transgénicos desarrollaban la enfermedad en menos de 2 meses. Luego, habían conseguido superar la barrera de especie mediante la inserción del gen PRP de hamster en ratones.

      En otro experimento, se examinaron ratones transgénicos que portaban simultáneamente el gen PRP de hamster sirio y el gen PRP del propio ratón. Estos ratones expresaban ambos genes PRP. Cuando se inocularon los animales con agentes infecciosos de ratón, produjeron más agentes infecciosos de ratón, en cambio, cuando los inocularon con agentes infecciosos de hamster, produjeron más agentes infecciosos de hamster.
      A partir de estos resultados, sugirieron que los agentes infecciosos interaccionan preferentemente con proteínas PrPc de composición similar u homóloga. Es decir, la barrera de especie para los agentes infecciosos radica en la secuencia de aminoácidos de la proteína PrP celular. Este hecho parece justificar por qué las vacas inglesas desarrollaron BSE por consumo de tejidos de ovejas afectadas de scrapie: las proteínas PrP de ambas especies únicamente difieren en 7 posiciones. En cambio, las proteínas PrP de vacas y humanos difieren en más de 30 de las 254 posiciones totales.

      En estudios recientes se comienza a considerar la posibilidad de que ciertas partes de la molécula de PrP son particularmente importantes para la barrera de especie.

    III.7.- El problema de los Linajes

      Se han observado diversas formas de la misma enfermedad, e incluso enfermedades distintas en especies diferentes.
      Características distintivas de cada cepa:
      • Dinámica de replicación.
      • Duración del periodo de incubación (determinado por la dinámica de replicación).
      • Localización de las lesiones neurohistológicas.
      • Barrera de Especie. Por ejemplo, la cepa causante de la epidemia de BSE en el Reino Unido ha superado la barrera de especie entre vacas y diversos carnívoros que se han alimentado de su carne, entre ellos muchas especies de los zoológicos ingleses: tigres, pumas, ocelotes, guepardos, ...

      La existencia de distintas cepas de agentes infecciosos es difícil de justificar dentro de la teoría proteínica pura: ¿Es posible exclusivamente a partir de la modificación estructural de una proteína celular? ¿Significa que existe una gran variedad de conformaciones posibles para PrP, cada una de las cuales estaría relacionada con una patología distinta?

      A.G. Dickinson, H. Fraser y M.E. Bruce manifestaron que únicamente los agentes patógenos provistos de ácidos nucleicos pueden presentar distintas cepas. Es decir, para ellos, la existencia de cepas de agentes de las ESET, constituye una prueba clara que demuestra que la hipótesis del prion debe ser incorrecta.
      A raíz del descubrimiento de las cepas, diversos investigadores reanudaron la búsqueda de partículas víricas causantes de las ESET.

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