III. - Controversias e Incógnitas Actuales
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III.1.- Origen de PrPsc
Tanto PrPc como PrPsc son codificadas por el gen PRP. Generalmente se
da por supuesto que PrPsc es un derivado post-traduccional de PrPc. Un
splicing alternativo es improbable por estar la secuencia codificadora
de PrPc (ORF) contenida en un único exón en la mayoria de las especies
examinadas.
El mecanismo de transformación de PrPc en PrPsc sigue constituyendo
una incógnita.
Actualmente se investiga la posibilidad de tratar las ESET mediante
la estabilización de la estructura en hélices alfa de PrPc. Por ello, es
de gran importancia descifrar el mecanismo preciso de conversión para,
seguidamente, diseñar farmacos que la inhiban.
(Ampliado en el Capítulo IV).
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III.2.- Mecanismo de Acúmulo de PrPsc
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III.3.- Neurotoxicidad de PrPsc
Aunque se sabe que PrPsc es una forma patógena de PrP, poco se
conoce acerca de la causa de su toxicidad. La neurodegeneración
podría atribuirse a la toxicidad intrínseca de PrPsc, asociada a su
capacidad para agotar PrPc, proteína cuya función podría ser esencial.
En 1996, S. Brandner ha comprobado que PrP es necesaria para
la neurotoxicidad de PrPsc. Según los resultados publicados en
Nature [6], ratones transgénicos con deficiencia de PrPc, son
resistentes a scrapie y, además, no propagan la enfermedad. Dieciseis
meses después de inocular los animales con PrPsc por vía intracerebral,
estos no mostraron las lesiones neurohistológicas características de
scrapie.
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III.4.- Función de PrPc
Aun hay pocos datos acerca de la función desempeñada por la PrP
normal en las neuronas. Debido a su localización, se sospecha que
podría estar implicada en los procesos sinápticos.
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III.5.- Mecanismo de Infección por vía oral
¿Cómo resiste el agente infeccioso la acidez y actividad enzimática
del aparato digestivo? Y segundo: ¿Cómo se traslada desde
intestino hasta el cerebro? Y, ¿dónde permanece durante el
prolongado periodo de latencia?
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III.6.- La Barrera de Especie
La barrera de especie fue descubierta por Pattison, quien en
1960 se encontró con grandes dificultades a la hora de transmitir
scrapie de ovejas a roedores. Para hallar la causa del problema, M.R.
Scott y S.B. Prusiner generaron ratones transgénicos que
expresaban el gen PrP de hamsters sirios. Ratones normales raramente
adquieren scrapie al ser inoculados con PrP de hamster. Sin embargo, los
ratones transgénicos desarrollaban la enfermedad en menos de 2 meses.
Luego, habían conseguido superar la barrera de especie mediante la
inserción del gen PRP de hamster en ratones.
En otro experimento, se examinaron ratones transgénicos que portaban
simultáneamente el gen PRP de hamster sirio y el gen PRP del propio
ratón. Estos ratones expresaban ambos genes PRP. Cuando se inocularon
los animales con agentes infecciosos de ratón, produjeron más agentes
infecciosos de ratón, en cambio, cuando los inocularon con agentes
infecciosos de hamster, produjeron más agentes infecciosos de hamster.
A partir de estos resultados, sugirieron que los agentes infecciosos
interaccionan preferentemente con proteínas PrPc de composición similar
u homóloga. Es decir, la barrera de especie para los agentes infecciosos
radica en la secuencia de aminoácidos de la proteína PrP celular. Este
hecho parece justificar por qué las vacas inglesas desarrollaron BSE por
consumo de tejidos de ovejas afectadas de scrapie: las proteínas PrP de
ambas especies únicamente difieren en 7 posiciones. En cambio, las
proteínas PrP de vacas y humanos difieren en más de 30 de las 254
posiciones totales.
En estudios recientes se comienza a considerar la posibilidad de que
ciertas partes de la molécula de PrP son particularmente importantes
para la barrera de especie.
III.7.- El problema de los Linajes
Se han observado diversas formas de la misma enfermedad, e incluso
enfermedades distintas en especies diferentes. Características
distintivas de cada cepa:
- Dinámica de replicación.
- Duración del periodo de incubación (determinado por la dinámica de
replicación).
- Localización de las lesiones neurohistológicas.
- Barrera de Especie. Por ejemplo, la cepa causante de la epidemia
de BSE en el Reino Unido ha superado la barrera de especie entre vacas
y diversos carnívoros que se han alimentado de su carne, entre ellos
muchas especies de los zoológicos ingleses: tigres, pumas, ocelotes,
guepardos, ...
La existencia de distintas cepas de agentes infecciosos es difícil de
justificar dentro de la teoría proteínica pura: ¿Es posible
exclusivamente a partir de la modificación estructural de una proteína
celular? ¿Significa que existe una gran variedad de conformaciones
posibles para PrP, cada una de las cuales estaría relacionada con una
patología distinta?
A.G. Dickinson, H. Fraser y M.E. Bruce manifestaron que
únicamente los agentes patógenos provistos de ácidos nucleicos pueden
presentar distintas cepas. Es decir, para ellos, la existencia de cepas
de agentes de las ESET, constituye una prueba clara que demuestra que la
hipótesis del prion debe ser incorrecta. A raíz del descubrimiento
de las cepas, diversos investigadores reanudaron la búsqueda de
partículas víricas causantes de las ESET.
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