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La secuenciación del cromosoma Y revela
un “castillo de cristal” genómico
Extracto del artículo original de http://www.hhmi.org/news/page5-esp.html
19 de junio de 2003
Se determinó que el cromosoma Y contiene genes que afectan la fertilidad masculina, extensas regiones
especulares de ADN y varios genes funcionales y vestigiales.
Lo más importante es que los nuevos estudios han descubierto un
mecanismo asombroso que utiliza el cromosoma Y para mantener su
funcionalidad. Parece que el Y protege su integridad genética al
intercambiar copias múltiples del mismo gen dentro de su propia
estructura.
Los investigadores publicaron sus resultados en dos artículos del
número del 19 de junio de 2003, de la revista Nature. David C. Page colaboró
con colegas del Instituto Whitehead, de la Facultad de Medicina de la
Universidad Washington y del Centro Médico Académico en Amsterdam. (Para
ver una animación que resalta algunos de los descubrimientos claves del
trabajo, por favor haga clic aquí.)
El Y es único entre los cromosomas ya que tiene largas porciones
especulares, o “palindrómicas”, no
encontrándose palíndromos de esta escala y grado de
precisión en ningún lugar del genoma, el
Y es literalmente una "casa de espejos" (de los viejos
parques de diversiones....).
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Palíndrome: Son secuencias de DNA de doble hebra del
tipo repetidas invertidas. La lectura en la secuencia de bases es igual de derecha
a izquierda, como de izquierda a derecha (Capicua...). Ejemplo:
5' ATGGCGCCAT 3'
3' TACCGCGGTA 5'
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La secuencia final revela que el cromosoma Y es un mosaico de dos tipos
de secuencias genómicas: secuencias eucromáticas, que representan genes
activos, y secuencias heterocromáticas, que no son funcionales.
Las secuencias eucromáticas funcionales incluyen tres clases:
X degenerada (aprox. 20%): Las secuencias de X degeneradas son reliquias de una
época antigua cuando los cromosomas X e Y evolucionaron por primera vez a
partir de un cromosoma común o autosomal. Los genes dentro de estas
secuencias -que se asemejan a genes en el cromosoma X- muestran evidencias
del decaimiento constante debido a mutaciones, y muchas de estas
secuencias no son funcionales (como si fueran partes de un
cromosoma X descompuesto...). -
X transpuesta( aprox. 10–15%): son genes que fueron intercambiados
conjuntamente a partir del cromosoma X, hace aproximadamente entre tres y
cuatro millones de años, después de que los antepasados de los seres
humanos y de los chimpancés divergieran en líneas separadas. Hay pocos
genes funcionales en esta región
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amplicónica (aprox. 65-70%): son las que existen dentro de
segmentos palíndromos múltiples y repetidos
A pesar de que los genes X degenerados
tienden a ser expresados a lo largo del cuerpo en muchos tejidos y tipos
de células distintos, la expresión de los genes de las secuencias
amplicónicas está muy restringida a los testículos, parece que en realidad sólo se
expresan en las células espermatogénicas y, probablemente, tengan una función
extremadamente importante en
la generación del esperma. Diversos estudios demuestran que las mutaciones en el cromosoma Y son las
causas genéticas conocidas más comunes de infertilidad masculina.
Quizás el descubrimiento más importante que surge de la secuenciación
del cromosoma Y, es la forma en la que los genes amplicónicos
evitan la degradación que resulta de las mutaciones. A diferencia de los
dos cromosomas X de las hembras, el cromosoma Y no tiene un compañero con
quien intercambiar genes durante la división celular para reemplazar a los
genes que han sufrido mutaciones deletéreas.
Muchos de los genes en el Y, y
virtualmente todos los genes amplicónicos, se encuentran en pares. Y por
eso, los pares de genes en el Y se pueden intercambiar, no con los genes
de otro cromosoma, sino con un compañero en el palíndromo idéntico
correspondiente. La conversión genética Y-Y es el
descubrimiento más importante del trabajo de Page y col. Por otra parte la
misma recombinación interna es la base de las aberraciones cromosómicas
que llevan a la infertilidad masculina.
Para confirmar que los genes amplicónicos en los palíndromos del
cromosoma Y se han estado recombinando a través del tiempo, Page y sus
colegas también realizaron un análisis comparativo de las secuencias de
esas regiones de los cromosomas Y de seres humanos y de chimpancés. Según
lo publicado en Nature, esa comparación
reveló que, en efecto, tal recombinación existe en ambas especies.
Los médicos clínicos ya están utilizando los datos de la secuenciación
del cromosoma Y para comprender los orígenes genéticos de la infertilidad
masculina. Los datos genómicos ayudarán a comprender el
síndrome de Turner, uno de los trastornos cromosómicos más comunes en las
mujeres. El trastorno se presenta debido a la carencia de un cromosoma
sexual, y el gen ausente podría ser un gen X degenerado o su contraparte
en el cromosoma X.
Sabemos que existen muchas enfermedades para las cuales los hombres o
las mujeres presentan un riesgo más alto, se ha asumido
convencionalmente que estas diferencias en la susceptibilidad a
enfermedades reflejan la acción de las hormonas sexuales, y no la acción
de los cromosomas sexuales directamente, pero esa asunción se determinó
cuando se pensaba que el Y no tenía ningún gen.
En algún momento, los investigadores creían que durante el desarrollo
de las hembras, todos los genes de un cromosoma X se inactivaban, dejando
sólo un suplemento completo de genes en el otro cromosoma X. Y puesto que
el Y supuestamente no tenía ningún otro gen a excepción de los genes
relacionados reproductivamente, los hombres y las mujeres eran
supuestamente equivalentes genéticamente.
Pero ahora sabemos que hay muchos genes en el X que escapan a la
inactivación, así que están presentes en dos copias en las hembras y en
una copia en los machos. De este modo, quizás debamos repensar las
funciones de los segundos cromosomas sexuales en estas diferencias
frecuentemente dramáticas que existen entre la susceptibilidad a las
enfermedades de los hombres y las mujeres.
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