Elementos de Inmunología
Contenidos
Un hombre que tenga la cara
picada de viruela nunca más volverá a sufrir dicha enfermedad
Sobre esta creencia popular basan su orígen todas las
ciencias médicas que inciden sobre la enfermedad infecciosa
Ningún
componente normal del cuerpo puede actuar como antígeno o
inmunógeno dentro de ese individuo en particular
A esta característica, que se puede
considerarse axiomática, se la conoce como tolerancia
inmunológica natural o intrínsica
Historia natural de la enfermedad
infecciosa
Sir Macfarle Burnet y David O. White |
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Historia
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus
orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste
en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales
frente a la invasión por microorganismos o partículas extraños, aunque su
interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente
evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a
agentes reconocidos por el cuerpo como no-propios, así como de su neutralización
y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmumología presenta un prolongado período
pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La
resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en
escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.) narra
que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran
atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad,
en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados. Igualmente, en la
antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían
padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos,
en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas
observaciones que indicaban la inducción de un estado protector por medio de una
forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de viruela
provocaba un ataque suave que confería resistencia ante infecciones posteriores.
Una modificación fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y
Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa
del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicicial de pruebas
sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no
llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los
cuales figuraba la posibilidad de transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue
realizado por el médico inglés Edward
Jenner (1749-1823), tras su constatación
de que los vaqueros que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna
de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacados por la
grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido
procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño
fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que
no quedaba afectado por la enfermedad. Jenner publicó sus resultados en 1798
("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."),
pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la
viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios
clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad
de contar con controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella época, de las bases microbiológicas de
las enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los
estudios de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La
syphilization" (1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto
interés.
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Francisco
Xavier Thomas de la Concepción Muñiz nació en Monte Grande,
Provincia de Buenos Aires, el 21 de diciembre de 1795. Sus primeros trabajos
científicos en el campo de la medicina se refirieron a la vacuna antivariólica
(contra la viruela). Desde 1828, como Administrador de Vacuna en el
Departamento Provincial del Centro (Rivadavia había dividido la campaña
bonaerense en tres departamentos denominados Norte, Centro y Sur), procuró
aplicar la vacuna preventiva, que en ese entonces se transmitía de brazo
en brazo, a gran número de los pobladores de su vasta jurisdicción político-sanitaria.
El valor de esta tarea se observa claramente si se tiene en cuenta que la
viruela, introducida en América por los conquistadores, se manifestaba en
epidemias devastadoras, cuyas víctimas llegaron a contarse por millones.
Otras de las ocupaciones de Muñiz en Luján
fue la de ejercer como Médico de Policía. Este cargo fue creado por
Rivadavia -quien estaba interesado en incrementar la población del país-
en 1822 para mejorar la salud pública. Quienes asumían esta función debían,
entre otras tareas, vigilar las condiciones sanitarias tanto de las
personas como de los animales -ya que entonces no existían veterinarios-,
controlar el ejercicio de la medicina y combatir el curanderismo. Una
circunstancia crucial en la que Muñiz tuvo que demostrar su aptitud se
produjo en 1836/37 cuando llegó a la campaña bonaerense una epidemia de
escarlatina que se venía expandiendo desde Perú hacia el sur. El fruto
de la gran experiencia clínica que Muñiz recogió en aquellas
circunstancias se vio luego reflejado en Descripción
y curación de la fiebre escarlatina, que publica ¨La
Gaceta Mercantil¨ en 1844 y se edita luego en un folleto de
ochenta páginas. También produjo trabajos sobre vacunas (La
vacuna indígena), sobre cirugía y medicina legal.
En 1844, la ciudad de Buenos Aires quedó
desprovista de la vacuna antivariólica: en estas circunstancias fue
requerida la ayuda de Muñiz, quien en un gesto de altruismo se trasladó
a la metrópoli con una de sus hijas, de pocos meses, recién vacunada,
con cuya linfa pudieron ser inoculadas más de veinte personas. Esta noble
actitud del doctor Muñiz permitió restablecer la práctica de la vacuna
en la gran ciudad. En 1871, murió víctima de la fiebre
amarilla durante una feroz epidemia que azotó a Buenos Aires
Extracto de http://www.argiropolis.com.ar/ameghino/biografias/muni.htm
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"El abajo firmado tiene el honor de
trasmitir al señor Secretario el estado anual de los individuos
de ambos sexos vacunados en esta Capital y su Campaña, desde el 1º
de Enero hasta el 31 de Diciembre de 1841, el que asciende en su
totalidad al número de 1877.
La terrible seca que nos ha aflijido este año,
ha privado á los encargados de la Vacuna de los medios de
transporte, y ha impedido igualmente á los habitantes, concurrir
á las estaciones ó depósitos de Vacuna, cuyo desgraciado suceso
ha sido causa de no haberse vacunado un mayor número.
"Cuando la viruela es combatida con vigor
apenas se muestra; hasta que vuelve á acometemos de algunos de
los pueblos del interior.
"Un suceso el mas afortunado ha venido á
recompensar él infatigable celo del doctor don Francisco Javier
Muñiz, Administrador de la Estacion Ausiliar de Vacuna en el
Departamento de Lujan, habiendo descubierto la vacuna en una vaca
perteneciente a la hacienda de don Juan Gualberto Muñoz, con la
cual vacunó varios niños con el mas feliz resultado, como
aparece de las actas solemes estendidas en el Partido dé la
Exaltacion de la Cruz en 24 de Diciembre, y en la Villa de Lujan
el 26 de Setiembre del año próximo pasado.
| En 1831, año de los mas secos que
recuerda la historia del país; año funesto á su riqueza
pastoril y á su ganadería, habiéndose perdido por
aquella causa, solo en el Norte de la Provincia de Buenos
Aires mas de dos millones de vacuno y sin cuento en el
lanar, el cow-pox fué sin embargo reconocido por nosotros
en el mes de Enero. Cuando nos preparábamos á la
estraccion de las costras, desgraciadamente bandas
inmensas, columnas impenetrables de polvo, flotantes en la
atmósfera á merced de los vientos, ofuscando el luminar
casi sin interrupcion por dos días consecutivos,
paralizaron nuestro propósito. La vaca de la observacion
desapareció con otras á favor de aquellas sofocantes
tinieblas, y nosotros vimos con dolor perdido el fruto
interesante de nuestros continuados desvelos. |
http://www.argiropolis.com.ar/ameghino/obras/sarmiento/vacuna.htm |
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El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió,
de nuevo, a Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más
tarde conocida como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la
inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de
contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos
normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de
naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de
Jenner. En los
años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 ºC conferían inmunidad a
ovejas expuestas a contagio por carbunco. Una famosa demostración pública de la
bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio de
1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte del grupo
control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los
animales vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la
rabia,
enfermedad de la que se desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste
perdía virulencia cuando se mantenían al aire durante cierto tiempo extractos
medulares de animales infectados, por lo que dichos extractos se podían emplear
eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación antirrábica en humanos
el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido mordido
gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que
valió a Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su
método de inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante
muchas enfermedades. Estos logros, entre ellos el de la salvación de los
mujics rusos mordidos por lobos rabiosos determinaron, en buena medida (y
buena plata: 100.000 francos de aquella época para iniciar la construcción
donados por el zar de Rusia), la creación del
Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que
enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus
bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir
y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos
biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich
Mechnikov (1845-1916), que había realizado observaciones sobre la fagocitosis en
estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría de
los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas
por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de
eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos)
que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización
como una "habituación" del hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado
en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan enzimas
específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los
fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que
la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa
inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de
los mecanisnos humorales. Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato
(1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la
difteria, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas
como anticuerpos) que tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y
evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz de proteger a
animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente (1890). La
intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de
anticuerpos suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e
igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la "antitoxina"
presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto Estatal para la
Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y, a
partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia
Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich
produce una impresionante obra científica, en la que va ahondando en la
comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las cadenas
laterales", en la que formula una explicación de la formación y especificidad de
los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de éstos con
los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una
reacción antígeno-anticuerpo, al observar el enturbiamento de un filtrado
bacteriano al mezclarlo con un suero inmune específico (antisuero). En 1898
Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la
respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al
anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el
nombre de complemento, propuesto por
Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en
1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de anticuerpos, basado en
la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega a
nuestros días.
La conciliación de las dos teorías se debió a Almorth Wrigth y Stewart R.
Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes en los
sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana,
incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos.
El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del
fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de
una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez
abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples
en Medicina, Zoología, y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que
la enfermedad del suero (un fenómemo de hipersensibilidad) tiene relación
directa con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado,
introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica
alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX
con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de
importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del
sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902),
completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones
del grupo A y el estudio de su transmsión hereditaria. Estos trabajos sirvieron
de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química de
los antígenos que determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de
reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de
antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no
desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a
proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra
polémica entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus
seguidores mantenían que estas reacciones tienen una base puramente química,
Bordet y sus discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones
entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de los
años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la
cromatografía en papel, la ultracentrifugación y el microscopio electrónico.
Heidelberg y Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por
disociación de precipitados. Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos
constituyen la fracción gamma-globulínica del suero. Veinte años después R.R.
Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante
este lapso de tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos ocurre en las
células plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación aún con los
linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran
células pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe, también, la
diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una
nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples experimentos sobre
timectomía en ratones neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los de
reconstitución de animales irradiados, con timocitos y células de la medula
ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos
en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y
humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue
la obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas
bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico
(Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se
desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa
atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La
utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de
transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose
en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el
descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P.
Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron
distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según
unos 300 alelos múltiples.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los
anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al
establecer su teoría de la selección
clonal; ésta argumenta que cada linfocito B
sintetiza un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno
(determinante antigénico), de modo que la unión del antígeno causa la
proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis incrementada
de anticuerpos específicos. Igualmente, Burnet lanzó una hipótesis sobre el
mecanismo subyacente a la auto-tolerancia inmunológica, que fue confirmada
experimentalmente por Peter Medawar. Más recientemente Niels Jerne ha realizado
nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal,
proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de las redes
idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares,
consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico.
Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos
monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por César
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de
aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de
reorganización genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.
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El
"anonimato" de algunos argentinos
25 de marzo de 2002. Los administradores de turno se
sienten triunfadores porque el dólar de $ 4 bajó a $ 3, compatriotas
acorralan y asaltan un camión con vacas... imágenes de chicos con sus
padres luchando para matar, desgarrar y llevarse un pedazo de carne recorren
el mundo, el cacerolazo diario por el corralito, la Corte, los políticos,
etc., un "escrache", el accidente que impacta, algunos cortes de
ruta, reportajes a políticos y economistas que pronostican lo que ya nadie
les cree... todo ocupando gran espacio en los medios de difusión, y en un
pequeño espacio, casi pidiendo esfuerzo para ser leído en algunos diarios
argentinos, la noticia de la muerte de César Milstein.
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Homenaje a César Milstein en el Senado Argentino
Sr. Alfonsín. -- Señor
presidente: en realidad debo confesar que rindo este homenaje con emoción y
que, contra mi costumbre, si así se me permite, voy a leer, pues he tenido
la satisfacción de conversar con otro gran argentino que está hoy aquí
presente, que es don Manuel Sadosky, quien me ha dado noticia de que no
ha sido publicada casi ninguna nota necrológica. De modo que con su
venia, señor presidente, quiero rendir de esta forma el homenaje
solicitado.
En 1981, el diario "La Prensa"
mostró un reportaje de Jorge Alberto Sábato, aquel gran patriota e ideólogo
del desarrollo científico, tecnológico nacional, muerto desgraciadamente
dos años después, en el que éste denunciaba un hecho descorazonador que
transcurría en el país. Desde hacía cuatro décadas, ante la indiferencia
general --decía-- la Argentina venía desangrándose de su gente
competente, capacitada, activa. Decía con su acostumbrada ironía: "Si
el día que se inaugura la Exposición Rural desapareciera el toro campeón,
seguramente se produciría un gran escándalo público. Si cada semana
desapareciera una gran reproductor, las Fuerzas Armadas intervendrían para
defender el patrimonio nacional. Pero todos los días, en cambio, se van científicos, técnicos, artistas, que constituyen el capital fundamental de
la Nación, y esto no parece quitarle el sueño a nadie". Allí
enumeró una cantidad impresionante de nombres notables que habían
emigrado. En su nómina figuraban en primer lugar, entre varias docentes de
científicos y tecnólogos, personalidades como Bunge, Roederer, Falicov,
Caffarelli, Grumbaum, Maldonado, Giambiaggi, y César Milstein, "biólogo
en Cambridge", decía Sábato.
En abril de 1984 tuve el honor de conocer
en mi despacho de la Casa de Gobierno a César Milstein. Me lo traía, como
lo había prometido varias veces, ese extraordinario colaborador, ese gran
demócrata que fue mi secretario de Ciencia y Técnica, don Manuel Sadosky.
Él quería que Milstein me contara lo que estaba haciendo en Inglaterra y
me diera sus ideas sobre lo que había que hacer por la ciencia en la
Argentina. El visitante habló de sus ganas de ayudar, prometió hacerlo y,
por cierto, lo hizo cada vez que fue requerido. Volvió varias veces para
asesorar al Programa de Biotecnología. Fue presidente del Consejo del
INTECH, en Chascomús. Dio una serie de conferencias en instituciones científicas.
Pocos meses después, a fines de ese mismo año, recibió el premio Nobel de
Fisiología y Medicina por su trabajo en el desarrollo de anticuerpos
monoclonales.
Quiero dar un pantallazo sobre el ciudadano
César Milstein. De condición económica muy modesta, fraguó su
personalidad cívica como dirigente estudiantil del grupo reformista y como
tal, o más que muchos de ellos, fue un inconformista, un anti-establishment.
Nunca renegó de su condición de anarquista juvenil.
En 1948, siendo presidente del Centro de
Estudiantes de la Facultad de Química, delegado de la FUBA y distribuidor
del diario "La Protesta", estaba ilusionado con la política. Sin
embargo, lo echaron de dicho centro, porque no transigió con convicciones
por la paz. Pero con la paz de los dos lados de la "guerra fría".
Lo mismo pasó con muchos intelectuales en el mundo.
Luego quiso hacerse obrero, y trabajó como
tejedor en "Grafa", aunque duró poco tiempo allí, porque era
trasnochador --como buen dirigente estudiantil, debía ir a las asambleas y
estudiar--, y por dicha razón llegaba a veces tarde a su turno matutino de
trabajo.
Cuando tuvo que elegir uno de los caminos
de la vida se vio, como casi todos, en una disyuntiva. Es muy curioso, y
creo que ilustrativo, conocer por qué se decidió, renegando de la política,
por la ciencia. En una entrevista confesó: "Tenía que tomar una
decisión: ¿quiero ser un militante obrero o un militante social? ¿Quiero
hacer dinero? ¿O quiero hacer ciencia?" Y llegó a esta conclusión:
"Lo primero que quiero es no tener poder". Entonces, se decidió
por la ciencia, porque esta no da poder. Esta razón, como ha dicho Milstein, fue el leit motiv de su vida.
Hay otro episodio que tuvo que ver con la
política y que fue decisivo en la vida de Milstein. En
1961, el Instituto Malbrán estaba en una situación próspera y él, quien
estaba de regreso de Inglaterra --donde había trabajado por dos años con
una beca del Consejo Británico, y donde se lo quería retener-- volvió al
Malbrán, como había prometido al doctor Pirosky, su director. Así, a los
treinta y tres años, siendo un científico internacionalmente importante,
luego de publicar media docena de trabajos sobre química de proteínas, era
el jefe del grupo más dinámico y prometedor del país.
Pero
en 1963 el Instituto Malbrán fue intervenido y se precipitó una
investigación encarnizada sobre el doctor Pirosky, con el agregado de que
se produjeron cesantías entre el personal científico, so pretexto de la
existencia de desfalcos. Sin embargo, nadie se animaba a echar a Milstein, a
pesar de que él se negó rotundamente a responder cualquier interrogatorio.
Pero como no transigieron en rever las cesantías de cuatro de los jóvenes
de su equipo, entonces renunció.
Leloir, nuestro segundo premio Nobel en
ciencia --quien alguna vez, digamos de paso, declaró que uno de los errores
que más lamentaba era no haberse esforzado en recibir a Milstein como
tesista, recomendándolo a Stoppani, por apremio de su lugar físico en su
laboratorio--, pidió una audiencia al ministro de Salud Pública para
pedirle una reconsideración; esperó cuarenta minutos en antesalas, pero no
tuvo éxito. Milstein llamó a este episodio del Malbrán que tanto nos ha
costado, un "preestreno" de lo que pasó tres años después, en
la "Noche de los Bastones Largos".
¿Nos da la vida de César Milstein alguna
enseñanza a nosotros, los políticos, y a la sociedad en su conjunto? Creo
entrever algunas. La primera lección sería la del activismo estudiantil
idealista en la universidad pública, como fragua positiva de la
personalidad. Otra sería su propósito de renunciar a ejercer el poder y la
demostración de su sensibilidad con respecto al manoseo. Una tercera lección
podría ser la que representa su caso, respecto de cuánto pierde la
sociedad cuando los que gobiernan sólo se cuidan del corto plazo y dejan
para después --un después que no llegará nunca-- la consideración del
irremplazable capital humano que se nos pierde con cada emigración. Por último
--¿por qué no?--, también nos deja el ejemplo de un cariño
irrenunciable, de un argentino que se nos fue por la Patria que dejó.
César Milstein, premio Nobel argentino
--la Argentina tenía importantes premios Nobel en los tiempos en que la
educación era considerada como un valor fundamental en nuestro país--, nos
ha dejado el ejemplo de todo lo que significa su estudio, pero también de
su lucha permanente por los derechos humanos y por la paz.
Por ello, rindo emocionado este homenaje a
César Milstein.
Recuerdos
de César desde el Instituto "Malbrán" Por Pablo
Bozzini, ANLIS - Carlos G. Malbrán
Los anticuerpos Monoclonales- La curiosidad
como fuente de riqueza http://www.bl.fcen.uba.ar/Milstein.pdf
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Los órganos, células y moléculas responsables de la inmunidad constituyen el
Sistema Inmune.
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Su respuesta colectiva y coordinada se denomina Respuesta
Inmune.
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El Sistema Inmune es el encargado de la defensa
del organismo. Controla lo que se introduce en él y lo identifica como
propio o no propio (self from non-self). El organismo trata con ello de
asegurar que, los mecanismos defensivos que activa el sistema inmunitario
(Respuesta Inmune) se orienten contra aquello que lo puede dañar y
evitar, por lo tanto, dañarse a si mismo.
La capacidad del organismo para permitir la discriminación entre
lo propio y lo extraño se atribuye al accionar de un grupo de genes
agrupados en el denominado Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH).
En el hombre, este complejo está situado en el
Cromosoma 6 y se
denomina HLA, (del inglés human leucocyte
antigen). Este grupo de genes, heredados del padre y de la madre, codifica al menos 3 clases de moléculas, las moléculas de clase
I, II y III,
aunque el peso de las funciones de histocompatibilidad y reconocimiento antigénico
recae principalmente sobre las proteínas producidas por los genes de clase I y
II (CMH-I y CMH-II).
Antígenos de diferenciación (CD)
Los antígenos de diferenciación, mas conocidos como
antígenos CD (por Cluster of Differentiation, grupo de
diferenciación) no son otra cosa que glucoproteínas que se
expresan sobre la superficie de las membranas de las células sanguíneas y
endoteliales . Para sistematizar la nomenclatura, según se iban descubriendo
nuevas proteínas con diversos anticuerpos monoclonales, inmunólogos de todo el
mundo se pusieron de acuerdo y así surgió la nomenclatura CD que, define al
antígeno con la sigla CD a la que se agrega un número p.ej. CD
4. La
mayoría son receptores de membrana. Su cantidad varía según el grado de
maduración de la célula o cuando se activan algunas de sus funciones. Su
presencia les confiere carácter de "marcadores" y permiten la
clasificación de estas células. Aquellos que se expresan en la células
inmunitarias poseen diferentes actividades biológicas, como receptores de
citocinas, antígenos, anticuerpos, moléculas de adhesión y otros. Se
conocen mas de 150 antígenos CD, entre los mas conocidos:
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CD4 expresados en la superficie de
los linfocitos T colaboradores (helpers) |
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CD8 expresados en la superficie de
los linfocitos T citotóxicos (killers) |
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CD19 expresados en la superficie de los
linfocitos B |
Existen, por otra parte tipos de
proteínas que, tal como se describe mas adelante, marcan
el reconocimiento específico del antígeno por el sistema inmune, y que no
han recibido un número CD de identificación, tales como las del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad o las del BCR y
TCR.
El sistema linfático comprende a
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los vasos linfáticos |
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nódulos linfáticos |
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órganos linfáticos |
Entre las funciones de este sistema se incluyen:
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La Inmunidad |
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La absorción del exceso de fluido y su retorno
al sistema sanguíneo |
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La absorción de las grasas por medio de los
"villi" del intestino delgado |
Los vasos linfáticos se encuentran estrechamente
relacionados con los vasos del sistema circulatorio. Los grandes vasos
linfáticos solo cumplen funciones de transporte al igual que las venas.
Los capilares linfáticos se distribuyen por todo el cuerpo. La
contracción de los músculos esqueléticos causan movimientos de la
linfa a través de sus válvulas.
Los órganos linfáticos incluyen a:
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La médula ósea que contiene tejidos que
producen
leucocitos, cabe destacar entre ellos a los linfocitos y señalar su
punto de maduración.
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Los linfocitos B que maduran el la médula
ósea. |
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Los linfocitos T que maduran en el timo |
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Los nódulos linfáticos son lugares donde se
concentran linfocitos y macrófagos |
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El bazo, además de ellos, contiene sangre. Tiene
como función el filtrado y purificación de la sangre y la linfa
que circulan a través del mismo. Si se remueve el bazo el individuo
es mas sensible a las infecciones |
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El timo no solo alberga a
los linfocitos T sino que además secreta una hormona, la timosina,
que causa que las células precursoras de los T linfocitos maduren a
T linfocitos. |
Bajo esta denominación se conoce a la situación biológica de un ser vivo, respecto a sus compañeros
de especie y dentro de un mismo ambiente, que propende a no desarrollar una
enfermedad al ser atacado por microorganismos, o sustancias ajenas al propio
ser, o que, pertenecientes al mismo, se hallen alteradas en cuanto a su
estructura. La inmunidad puede ser natural o adquirida ( definición de GLOSARIO DE
TÉRMINOS ).
Una definición escueta de inmunidad sería
considerarla como "la capacidad del cuerpo
para responder a la introducción de sustancias y organismos
extraños al mismo". Para establecer dicha situación biológica el
organismo dispone de líneas de defensa.
La primera línea de defensa esta conformada por
mecanismos no específicos destinados a bloquear la entrada y
diseminación de los agentes causales de enfermedades
La segunda línea de defensa esta conformada por
mecanismos específicos destinados a la defensa individual y comprende
a
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respuestas mediadas por anticuerpos |
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respuestas mediadas por células |
En la actualidad, el concepto de inmunidad es mucho más amplio y se
refiere a la reacción orgánica contra múltiples sustancias y macromoléculas
(fundamentalmente proteínas y polisacáridos) presentes, por supuesto, en los
microorganismos causantes de enfermedades infecciosas, como virus, bacterias,
protozoos, parásitos pluricelulares, etc., pero no únicamente en ellos. Así,
la inmunidad desempeña también una función fundamental en otros muchos fenómenos,
como
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el rechazo de transplantes y transfusiones sanguíneas |
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enfermedades
relacionadas con |
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una sobre reacción (alergias,
enfermedades autoinmunes) |
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disminución de la reacción (síndromes de
inmunodeficiencia) del mismo |
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la respuesta
antitumoral, entre otros. |
La piel y las membranas mucosas constituyen
barreras a la entradas de elementos extraños.
La piel es una barrera pasiva a los agentes infecciosos tales como bacterias y
virus. Los organismos que viven en la superficie de la piel no son capaces de
penetrar las capas de células muertas que forman su superficie. Las lágrimas y
la saliva secretan enzimas (como la lisozima)
que atacan las paredes de las bacterias. Las glándulas de la piel secretan
productos químicos (inclusive
antibióticos) que retardan el crecimiento bacteriano. El mucus que recubre
los tractos respiratorio, digestivo, urinario y reproductivo forman otra
de las barreras.
Cuando los microorganismos atraviesan la primera línea de defensa se originan
fenómenos inflamatorios. Las células dañadas liberan señales químicas tales
como la histamina. La histamina incrementa el flujo sanguíneo de los
capilares que irrigan el área afectada, que por ello se enrojece y calienta. El
calor contribuye a que el ambiente se torne desfavorable para los
microorganismos, aumentando la motilidad de los glóbulos blancos e
incrementando las tasas metabólicas de las células cercanas, se
promueve así a la curación del organismo. De los capilares pasan
fluido a las áreas intersticiales, causando el "hinchamiento" de las
zonas afectadas. Los factores de coagulación se disparan produciendo
pequeños coágulos sanguíneos, "cerrando el paso" y limitando el
ataque. Finalmente, los monocitos limpian los microbios, las células dañadas y
los restos de la reacción.
La respuesta inflamatoria, que comienza
con la liberación de señales químicas y finaliza con la
"limpieza" de los monocitos, es a menudo suficiente para
detener la diseminación de gran cantidad de agentes causantes de
enfermedades tales como bacterias, hongos o virus.
Si esto no sucede entran en acción el sistema del
complemento y la respuesta inmune.
El sistema del complemento esta constituido por proteínas
producidas en el hígado. Estas proteínas se "pegan" a las bacterias
y abren poros en su membrana por los cuales se mueven libremente sales y fluidos
produciendo hinchamiento y explosión .
El sistema del complemento mata directamente a los microbios
suplementando a la respuesta inflamatoria y trabaja conjuntamente con la
respuesta inmune. La proteínas del sistema del complemento que se
fabrican en el hígado se activan de manera secuencial ( C1 activa a C2 ..... )
las cinco proteínas finales forman el Complejo de Ataque a la
Membrana (CAM)
que se embeben en la membrana del atacado delimitando un orificio. Las sales pasan al interior y
facilitan la entrada del agua que hincha y hace explotar al microbio. El
complemento también funciona marcándo la superficie externa del invasor para
que lo ataquen los fagocitos. Animación
de la acción de la CAM (46 Kb)
El interferón es un producto químico especie-específico producido por las células que sufren un ataque viral. Su función
es alertar a las células para preparar la resistencia al ataque de los virus.
Actualmente se conocen tres clases de interferones (IFN): alfa, beta
(interferones tipo I) y el gamma.
Los de tipo I se producen en respuesta a
agresiones víricas como parte de la inmunidad innata. En cambio el gamma solo
es producido por los linfocitos T colaboradores en el transcurso de una
respuesta inmune específica.
El sistema inmune también genera respuestas
específicas a invasores específicos. Esta respuesta es mas efectiva que la
descripta y tiene un
componente de memoria que optimiza la misma cuando, al cabo del tiempo, el
organismo encuentra nuevamente un invasor del mismo tipo.
La inmunidad resulta de la producción de anticuerpos
específicos contra un antígeno dado (generador de anticuerpos) localizado en la
superficie del invasor. Los anticuerpos se unen al
antígeno del invasor y lo matan o inactivan de diferentes maneras. La mayor parte
de los anticuerpos son proteínas o una mezcla de proteínas y
polisacáridos.
Los antígenos son cualquier molécula que causa la producción
de anticuerpos.
Los glóbulos blancos conocidos como linfocitos se originan por
mitosis de las células madre en la médula ósea (stem cells). Algunos linfocitos
migran hacia el timo y se convierten en linfocitos T que circulan por el
torrente sanguíneo y se asocian con los nódulos linfáticos y el bazo.
Los linfocitos B permanecen en la médula ósea
donde se desarrollan antes de pasar al sistema circulatorio y linfático.
Los linfocitos B producen anticuerpos.
Se distinguen dos tipos de inmunidad específica
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La inmunidad mediada por anticuerpos (inmunidad humoral)
es controlada por los linfocitos B y los anticuerpos producidos
por ellas. Esta orientada principalmente contra virus y bacterias |
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La inmunidad mediada por células es controlada por los
linfocitos T. Sus reacciones se dirigen principalmente contra células
infectadas por virus y bacterias y origina protección contra
parásitos, hongos y
protozoos, también atacan células cancerosas. |
Las etapas en este proceso son::
-
detección del antígeno
-
activación de los linfocitos T coadyuvantes (helper)
-
producción de anticuerpos por los linfocitos B
Cada etapa es dirigida por un tipo específico de célula
Son las encargadas de capturar
los antígenos circulantes del medio, internalizarlos, procesarlos y presentarlos
de forma adecuada (unidos al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II)
para que sean reconocidos por los linfocitos T "helper".
Los macrófagos son células sanguíneas pertenecientes a
la serie blanca que buscan continuamente moléculas antigénicas (nonself), virus, o microbios. Cuando las encuentra las fagocita y las destruye.
Pequeños fragmentos de estos antígenos son expuestos en la superficie
externa de la membrana plasmática del macrófago, que es una célula
presentadora "por excelencia".
Existen diferencias entre las presentaciones de antígenos en
las superficies celulares, dependiendo ello de si:
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el antígeno es fagocitado (escenas 1 a-e) |
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el antígeno ya esta internalizado, como consecuencia de
una infección (escenas 2 a-e) |
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En el caso de los antígenos
que son fagocitados (1: a, b, c) intervienen los mecanismos lisosomales y,
los epítopes
antigénicos resultantes de la digestión por las proteasas endosómicas
(1-d). En este caso la presentación esta a cargo de las moléculas del
complejo Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (CHM II) a cuyo
"surco de presentación" se adhieren para finalmente emerger y ser
presentados en la superficie de la membrana (1-e). El reconocimiento, en
este caso, esta a cargo de los linfocitos T que expresan además el CD4+,
también llamados colaboradores (helpers) (1-e). Ver Presentación
de antígenos asociados al CMH II
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Las células infectadas procesan las proteínas extrañas
por medio de los proteosomas (2: a, b, c) y, la presentación de los
epítopes, la realizan las moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad I (CHM I) . El reconocimiento, en este caso, esta a
cargo de los linfocitos T que expresan además el CD8+, también llamados
citotóxicos ( killers) (2-e). Ver Presentación
de antígenos asociados al CMH I. |
El rol de los linfocitos
T, su activación y amplificación
Tras sus contacto con las células presentadoras de antígenos,
los linfocitos son activados Ello provoca la proliferación
clonal de los linfocitos que, ,
con lo que éstos mejoran sus capacidades fagocíticas y
destructivas. De esta forma, los macrófagos activados por
citocinas sirven como células
efectoras de la inmunidad celular. Tema ampliado:
Armado y Clonado de las células T para la defensa inmune
El rol de los linfocitos B
Paralelamente a los acontecimientos
descriptos, la célula B reconoce al antígeno, lo que desencadena la endocitosis y
procesamiento endosómico de dicho antígeno. Algunos de los péptidos resultantes se
"exportan" y se muestran en la superficie externa de la membrana (en el surco de moléculas
MHC-II del propio linfocito B, en manera similar al proceso ya descripto).
Interacciones
Existen diferentes tipos de
linfocitos T que , una vez activados, intervienen en la defensa
inmune.
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El linfocito T coadyuvante (helper)
activado (resultante del proceso ya descrito) interacciona ahora
con el linfocito B que exprese en su superficie el epítope
correspondiente. En este contacto entre ambas células
tiene lugar un intercambio de señales químicas que conduce a la activación,
proliferación clonal y diferenciación de las células B en dos subclones hermanos: uno
de células plasmáticas secretoras de anticuerpos, y otro de células B
de
memoria.
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Las células
plasmáticas producen y liberan al torrente sanguíneo entre 2.000 y
20.000 moléculas de anticuerpos por segundo durante cuatro o cinco días. |
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Las células B de memoria viven por meses o años y forman parte de la memoria
del sistema inmunitario. |
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Los linfocitos T
citotóxicos (killers) activados reconocen, entre
otros, los antígenos virales ( una célula infectada por un
virus expresa antígenos virales en su membrana plasmática)
y atacan la membrana plasmática de la célula segregando proteínas
que producen agujeros en la membrana de la célula infectada
(mecanismo semejante al CAM ya descripto para la destrucción
bacteriana).
El citoplasma de la célula infectada se "pierde" por los
orificios producidos, la célula muere y es removida por los
fagocitos, de esta manera los linfocitos T citotóxicos
destruyen la células infectadas con virus o bacterias. Estos
linfocitos también atacan a las células de los órganos
transplantados. |
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Los linfocitos T supresores disminuyen y hasta
paralizan la respuesta inmune de las células B y T, siendo
utilizadas como llave de apagado del sistema inmune. |
El Sistema inmune y la memoria de las infecciones
La inmunidad secundaria, es decir la resistencia a
determinadas enfermedades que ha padecido previamente un individuo, es la
consecuencia de la existencia de células B y T con memoria producidas
durante la primera exposición a un antígeno.
Una segunda exposición al mismo
antígeno produce una respuesta inmune mas veloz y masiva. La existencia
de esta respuesta es la base de la vacunación.
Los anticuerpos se unen a antígenos
específicos (en un tipo de reconocimiento llave-cerradura) formando un
complejo antígeno-anticuerpo. Los anticuerpos son un tipo de moléculas
proteicas conocidas como inmunoglobulinas. Existen cinco clases de
inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgD, IgE, e IgM.
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Complejo antígeno-anticuerpo |
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Los anticuerpos son moléculas cuya estructura
básica incluye cuatro cadenas proteicas
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dos cadenas polipeptídicas largas idénticas, las cadenas
pesadas (o cadenas H
por heavy) y |
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dos cadenas polipeptídicas cortas idénticas, las cadenas
ligeras (o cadenas L por
light). |
Cada tipo de cadena pesada puede combinarse con cada tipo de
cadena ligera, pero en una misma molécula de anticuerpo las dos cadenas pesadas
y las dos cadenas ligeras son del mismo tipo. Las cadenas están ligadas por
puentes disulfuro. Como ejemplo se esquematizó un anticuerpo de la clase
IgG humana.
Entre sus funciones se incluyen:
-
Reconocimiento y unión a los antígenos
-
Inactivación de antígenos
Los anticuerpos también se denominan opsoninas
cuando facilitan la fagocitosis de los microorganismos o moléculas a las
que se han unido. Esta facilitación es debida a que las células
fagocíticas poseen receptores para la porción distal de algunas
inmunoglobulinas (IgG, IgA). De esta manera el fagocito adhiere el material
a su superficie, y luego lo fagocita.
Una secuencia determinante única reconoce y
se une a un sitio del antígeno, permitiendo la destrucción del mismo en
diferentes formas. La parte superior de la Y (donde están las regiones
variables: VH
y VL, de ambas
cadenas) es el sitio de
combinación con el antígeno y es diferente para cada uno de ellos.
El conjunto de las diferentes combinaciones VH
y VL es la
base de la diversidad de los anticuerpos.
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Reordenamiento genético
Una cuestión que llevó largo tiempo dilucidar fue la manera en que el
organismo fabrica millones de diferentes anticuerpos con un numero limitado de
genes. La respuesta se encuentra en el hecho que los genes de los anticuerpos se
forman reordenando información a partir de numerosas opciones de las
codificadas en el ADN y sus posibilidades de combinación son
prácticamente infinitas.
Vacunación
Se denomina inmunidad activa a la resultante de una
enfermedad o de una vacunación, y es una respuesta de largo plazo.
Una vacuna estimula la formación de anticuerpos y de
células de memoria sin causar una enfermedad. Las vacunas se pueden hacer con
patógenos muertos o cepas atenuadas de los mismos que estimulan la respuesta
inmune, pero no causan la enfermedad.
Las técnicas de ADN recombinante se están
utilizando en la síntesis de proteínas que constituyen vacunas mas seguras.
También en esta misma dirección apuntan las nuevas vacunas a ADN, en las
cuales solo se inyecta información que permite a la célula sintetizar
proteínas extrañas que luego estimulan la formación de anticuerpos.
La inmunidad pasiva es la resultante de
introducir en un individuo anticuerpos ( suero anti...) destinados a combatir
una determinada enfermedad y proporciona una inmunidad de corta duración. Tema
ampliado
El Sistema inmune puede sobrereaccionar, causando
alergias o enfermedades autoinmunes. Al igual que un sistema inmune ausente,
dsiminuido o destruido este hecho puede llevar a enfermedad o muerte.
La alergia resulta de una hipersensibilidad antígenos
débiles o alergenos, que no causan respuesta inmune a la mayoría de la
población. Entre ellos podemos señalar al pólen, polvo, pelos de gato,
diversos alimentos y numerosas medicinas (entre ellas antibióticos como la penicilina)
Luego de la exposición a un alergeno algunas personas producen
tanto anticuerpos tipo IgE como células de memoria B y T. Subsecuentes
exposiciones al mismo alergeno resultan en masivas respuestas que
liberan grandes cantidades de IgE . Los mismos se adhieren a los
mastocitos que, usalmente, se encuentran en el tejido conectivo que rodea a los
vasos sanguíneos. Estos mastocitos liberan histamina, lo cual genera una
respuesta inflamatoria o un shock anafiláctico
Enfermedades autoinmunes
El sistema inmune usualmente distingue lo "propio" de lo
"no propio" aprendiendo a diferenciar entre las células del cuerpo y
los invasores del mismo. Las enfermedades autoinmunes surgen cuando el sistema
ataca y destruye las células y tejidos propios. La diabetes juvenil, la
esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide
son algunas de dichas enfermedades
La miastenia gravis (MG) es causada por la destrucción
de la unión neuromuscular. La esclerosis múltiple resulta del ataque de
los anticuerpos contra la mielina de las fibras nerviosas. En el lupus
eritematoso sistémico los anticuerpos atacan el riñón (principal causa de
muerte), el tejido conectivo, los principales órganos del cuerpo y el ADN
de las células. En la artritis reumatoide son atacadas las articulaciones.
Existen evidencia s que indica que la diabetes Tipo I es una enfermedad
autoinmune. La diabetes juvenil es la resultante de la destrucción de las
células productoras de insulina del páncreas.
Inmunodeficiencias
Son enfermedades resultantes de fallas de una o mas partes del
sistema inmune. Los afectados por ellas son susceptibles de adquirir enfermedades que
normalmente no atacan a personas con un sistema inmune intacto. Desórdenes
genéticos, la enfermedad de Hodgkin, la quimio y radioterapia anticancerígena
dan lugar a inmunodeficiencias
La inmunodeficiencia severa combinada es la resultante
de la total ausencia de respuesta inmune mediada por células o anticuerpos. Los
individuos afectados sufren de infecciones que generalmente los lleva a la
muerte a temprana edad. Existe un pequeño grupo que sufre de esta deficiencia
como resultado de la falla en el gen que codifica a la enzima a la enzima adenosin deaminasa enfermedad que se esta subsanando por
medio de terapia génica
(tema ampliado)
De este grupo la enfermedad que actualmente recibe mas atención
es el SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. El SIDA incluye
una variedad de síndromes resultantes de la destrucción de las
células T por parte del VHI (virus de la inmunodeficiencia humana), cuando
el VHI se replica emerge de la célula envuelto en una cubierta derivada
de la membrana citoplasmática del linfocito T. El VIH infecta selectivamente y
destruye a los T4. El ARN viral se convierte en ADN por medio de la
transcriptasa reversa y puede incorporarse al ADN humano. Ver
animación
Transplante
de Órganos y Anticuerpos
Cuando se comenzó a injertar órganos en animales, se advirtió la
existencia de moléculas en los tejidos que determinaban si el injerto sería
rechazado por el huésped; tales moléculas fueron denominadas
antígenos de histocompatibilidad. Su síntesis está dirigida por un
gran número de genes, que se denominan el Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH), o MHC (por Major Histocompatibility Complex). En los humanos existe un
equivalente del MHC, que se denomina HLA, por Human Leucocyte Antigens, ya que
originalmente fue detectado en las células blancas de la sangre. El
éxito de un transplante de órganos requiere la existencia de concordancia
entre los antígenos de histocompatibilidad del donante y el receptor del
órgano transplantado, tal lo ya señalado el cromosoma 6 contiene el grupo de
genes conocidos como HLA (por human leukocyte antigen
complex) cuya coincidencia resulta fundamentale para el éxito del
procedimiento. El conjunto de alelos en ambas copias del cromosoma 6 se conoce
con el nombre de haplotipo. Estos alelos dirigen la síntesis de
moléculas
ancladas en las membranas celulares y que conforman los antígenos.
El gran número de alelos intervinientes implica que resulta
extremadamente dificil que dos individuos (incluso de la misma familia) posean
el mismo haplotipo. Los gemelos idénticos tienen una compatibilidad HLA del
100% y, los mejores emparejamientos ocurren dentro de una misma familia. Las
probabilidades que un donante no relacionado pueda emparejarse
correctamente es de alrededor de 1 en 100.000-200.000 .
Los xenotransplantes (entre diferentes especies)
resultan por el momento imposibles, aunque recientes avance que implican la
supresión de los marcadores por ingeniería genética parecen indicar que en un
futuro esta barrera sera vencida
Enlaces
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ADN
: Un ácido nucleico compuesto de dos cadenas polinucleotídicas que
se disponen alrededor de un eje central formando una doble hélice,
capaz de autorreplicarse y codificar la síntesis de ARN.
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Lugar donde esta "depositada" la información genética.
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Ácido
nucleico que funciona como soporte físico de la herencia en el
99% de las especies. La molécula, bicatenaria, esta formada por
dos cadenas antiparalelas y complementarias entre sí.
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Su
unidad básica, el nucleótido, consiste en una molécula del azúcar
desoxirribosa, un grupo fosfato, y una de estas cuatro bases
nitrogenadas: adenina, timina, citosina y guanina.
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Alelo (del
griego allelon = "el uno al otro", recíprocamente):
Formas alternativas de un gen, se hereda
separadamente de cada padre (p. ej. en el locus
para el color de ojos puede haber un alelo para ojos azules o uno para
ojos negros). Uno o mas estados alternativos de un gen. |
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Anticuerpos
(del griego anti = contra) Proteínas producidas por las células
del sistema inmune (linfocitos B) que se combinan específicamente con
moléculas extrañas al organismo (antígenos)
con la finalidad de inactivarlas. |
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Antígenos
(del griego anti = contra; del latín genus = raza,
origen): Moléculas (generalmente son proteínas o combinaciones de
proteínas con polisacáridos), consideradas como extrañas por el
organismo receptor, que inician la producción de anticuerpos.
Son los que desencadenan en el organismo una serie de eventos
celulares y moleculares que ponen en marcha
la producción de mecanismos de defensa. |
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ARN (ácido
ribonucleico): Ácido nucleico formado por una cadena
polinucleotídica.
Su nucleótido, consiste en una molécula del azúcar ribosa, un grupo
fosfato, y una de estas cuatro bases nitrogenadas: adenina, uracilo,
citosina y guanina.
ARN mensajero:
"Molde" para la síntesis proteica que es copiado de una de
las hebras de ADN y que se traduce en los ribosomas en una secuencia
proteica. Se abrevia ARNm. |
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BCR: el receptor de la célula B. ( B-cell
receptor ) |
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CMH-I y CMH-II Sus moléculas son
glicoproteínas de membrana. Su función primaria es alertar al sistema de la
presencia de agentes patógenos mediante la presentación en la superficie
celular de péptidos derivados de ellos.
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Figura 1. Estructura tridimensional de las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) de clase I y II.
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Cadenas ligeras:
la mayor parte de los vertebrados tienen dos tipos
de cadenas ligeras: la kappa y la lambda. La cadena
ligera incluye una región variable (al igual que la pesada):
la VL y una constante: la CL.
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| Cadenas pesadas:
confieren a los anticuerpos su característica
funcionales y de clase (IgG, IgM, IgA etc.). Toman el nombre de mu,
alfa, gamma etc. La cadena pesada incluye una región variable
(al igual que la ligera): la VH y una
constante con tres o cuatro campos de repliegues independientes: CH1,
CH2 y CH3. |
| Citocinas: Moléculas
solubles producidas por células del sistema inmune, que actúan sobre receptores
de células que se encuentran en proximidad. Como sirven de
mensajeros entre los leucocitos muchas citocinas se conocen como interleucinas. |
| Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). El descubrimiento de complejo
mayor de histocompatibilidad fue realizado por Jean Dausset en la década del 1970,
lo que lo hizo acreedor del premio Nobel de medicina. |
| Epítope: Grupos
de aminoácidos de una proteína contra el que se origina un anticuerpo. Los
epítopes pueden ser lineales, en ese caso los aminoácidos se
encuentran en forma consecutiva o bien puede estar formado por
aminoácidos que se encuentran en diferentes regiones de la proteína,
y se los denomina discontinuos o conformacionales. |
| Genes
(del griego genos = nacimiento, raza; del latín genus =
raza, origen): segmentos específicos de ADN que
controlan las estructuras y funciones celulares; la unidad funcional
de la herencia. Secuencia de bases de ADN que usualmente codifican
para una secuencia polipeptídica de aminoácidos. Tema
ampliado. |
| HLA: (originalmente
del inglés human leucocyte antigen= antígenos
de los leucocitos humanos, actualmente todos los antígenos de
histocompatibilidad humanos se denominan HLA independientemente del
tejido del que deriven las células que lo expresen). El
grupo (cluster) de genes responsable de su síntesis se
encuentra en el Cromosoma 6.
La distribución de los alelos
en cualquiera de los dos cromosomas 6. se conoce como haplotipo.
La gran cantidad de alelos involucrados hace que
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