CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL
1. Introducción al
sistema inmune
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Enrique Iáñez Pareja
Departamento
de Microbiología
Universidad
de Granada
España
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Este sitio quiere servir de apoyo y estímulo a mis alumnos de Inmunología de la Licenciatura de Ciencias Biológicas en laFacultad de Ciencias de Granada, y por supuesto a todo aquel que se acerqueamablemente a estas páginas. Intentaré ir añadiendo contenidos a lo largo del presentecurso académico 98-99, pero pido disculpas por sus carencias, que espero ir subsanandopoco a poco. Por lo pronto, ahí va el programa del curso, la bibliografía básica, y unaserie de enlaces de interés, con los que espero que disfruten.
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EnriqueIáñez en España]
1.1 INTRODUCCIÓN AL SISTEMA
INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS
CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero
poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a
distinguir lo propio de lo extraño
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a
agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante
los primeros años de vida.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de
defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten
esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología
también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos
finales.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos
de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas
se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo
una serie de eventos celulares que provocan la producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los
mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.
1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE
LA INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus
orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste en el
estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la
invasión por microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha volcado
especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de
especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios,
así como de su neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período
pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a
ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la
antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia
acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos
que habían sobrevivido previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no
volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez
habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos,
en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas
observaciones que indicaban la inducción de un estado protector por medio de una forma
suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque
suave que confería resistencia ante infecciones posteriores. Una modificación\n fue
introducida en Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en
Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador inglés en
Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios"
(prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar ampliamente, ya
que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el
médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que
habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía
pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo
de 1796 inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes;
semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus resultados en
1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."),
pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.
Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de
seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con
controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las
enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de
Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization"
(1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a
Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida
como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de
cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando
posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo
la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio
carta de naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los
años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras enfermedades;
concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis
atenuados por incubación a 45 grados C conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio
por carbunclo. Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo
lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se
pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la
supervivencia de los animales vacunados. Años después, abordaría la inmunización
contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente causal. Pasteur observó
que éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire durante cierto tiempo extractos
medulares de animales infectados, por lo que dichos extractos se podían emplear
eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación antirrábica en humanos el 6 de
julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido mordido gravemente por un
perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento
universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que abría
perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió
a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de
las inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y
Smith (1886) perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió
producir y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos
biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov
(1845-1916), que había realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y
pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos",
tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos de
conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de eliminación de agentes
patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que actuaban en
animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una
"habituación" del hospedador a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el
Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan enzimas específicos,
análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos
constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la
fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del
organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los
mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring
(1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las
toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que el cuerpo produce
"antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que tendían a neutralizar
las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es
capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente
(1890). La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de
anticuerpos suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente
se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en
suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto Estatal para la Investigación y
Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al
frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este
último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la que
va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría
de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de
éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una
reacción antígeno-anticuerpo, al observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al
mezclarlo con un suero inmune específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que
el suero posee distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma
diferente: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación de
toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias).
Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se
debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico
relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina",
caracterizado, frente al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde
se impondría el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet
desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de anticuerpos,
basado en la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega a
nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con
los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las
opsoninas, anticuerpos presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse
a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos. En los
años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El área de la inmunopatología inicia su andadura con la
descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un
suero de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez
abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en
Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la
enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa con la
producción de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término de alergia
para referirse a la reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas
del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de
importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema
de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902), completada (en
colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio
de su transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el
desentrañamiento de la especificidad química de los antígenos que determinan la
formación de anticuerpos. Landsteiner estudió sistemáticamente las características de
inmunogenicidad y especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de
la modificación química de antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos
químicos que por sí mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen
tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en
otra polémica entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus
seguidores mantenían que estas reacciones tienen una base puramente química, Bordet y
sus discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones entre coloides. La
resolución del debate debió aguardar hasta finales de los años 30, al incorporarse
avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel, la
ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936)
purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius
(1939) demostró que los anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del
suero. Veinte años después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las
inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos
ocurre en las células plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación aún con
los linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran células
pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe, también, la diversidad de
inmunoglobulinas, llegándose al establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza
la era de los múltiples experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre
bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales irradiados, con
timocitos y células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los
linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas
inmunes celular y humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo
XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de
toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler
y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna
BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium
tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia
en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el
modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales,
basándose en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el
descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los
experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron distinguir la gran
complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la
Inmunología se refería al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad
de la reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva
y la instructiva. La primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul
Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células inmunes expresan en
su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unión de un agente
patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la
liberación de la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más
cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la
selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al
antígeno, que sólo actúa seleccionando la producción y liberación de la cadena
adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las
teorías instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel central a la hora de
determinar la especificidad del anticuerpo correspondiente. Se sugería que el antígeno
serviría como un molde alrededor del cual se plegaría la molécula del anticuerpo, que
de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías, popularizadas sobre todo por
Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían muchas lagunas de
los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos descubrimientos en Biología
Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación
de los anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer
su teoría de la selección clonal; ésta argumenta que cada linfocito B,
previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo,
específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo que la unión del
antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis
incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y
actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels
Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección
clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de las redes
idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido
espectaculares, consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico. Entre los
hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler
en 1975, y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el
desentrañamiento de los fenómenos de reorganización genética responsables de la
expresión de los genes de inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.
1.2 VISIÓN GENERAL DEL
SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa"
principales:
Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite
controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o
específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria
inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque
enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad
inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen
de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por
medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de
la inmunidad precisamente por estas primeras líneas defensivas.
1.2.1 Barreras
anatómicas y físicas
1.2.1.1 Barreras
anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas,
recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada
15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos,
glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica
barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de
la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que
se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo
sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar
la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros,
mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:
ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su
caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del
hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula
que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar
al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las
mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos
de los epitelios de tejidos determinados.
1.2.1.2 Función del
pH
Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la
mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio
cholerae, etc.).
pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
1.2.1.3 Función
de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su
temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad
innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno
pueda crecer.
1.2.1.4 Sustancias
antimicrobianas del organismo
| La lisozima
aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto
genitourinario...). |
| beta-lisina,
producida por las plaquetas. |
| Espermina en
el semen. |
1.2.1.5 Secuestro
de hierro,
que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-8M).
En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas
como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido
a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para
obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas
llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como
ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia Enterobacteriáceas.
1.2.2 Protección
de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por
microorganismos exógenos.
Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser
causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que
confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por
otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el
equilibrio ecológico de la microflora intestinal.
| En la piel
existen dos tipos principales de "hábitat":
| la superficie de la
piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy
salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus. |
| Las glándulas:
sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el
típico acné (espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes. |
|
| La boca posee
una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los representantes orales
del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en
los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales
responsables de la placa dental y de la caries. |
| El intestino
grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de
1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato. |
1.2.3
Sistema inmunitario (propiamente dicho)
1.2.3.1
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo
o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el
sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes
elementos:
Células:
| Fagocitos
(o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la
medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los
tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos
fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies
epiteliales. |
| Células
asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por
interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células
"enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas). |
Factores solubles:
| Proteínas
de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante
una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la
superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de
proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la
fagocitosis por los fagocitos. |
| Sistema
del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que
interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y
adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta
alternativa. He aquí un resumen de sus efectos: |
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del
microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de
consecuencias:
| lisis directa del
microorganismo |
| quimiotaxis
sobre fagocitos |
| recubrimiento
del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que facilita la
fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización) |
| la activación del complemento controla también la reacción de inflamación
aguda. |
Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido
extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la
membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización
depende de la concentración de las macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor
específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas
se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el
contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El
endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los
lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de
enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas
secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados
(péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la
célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado,
insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por
algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y
englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen
lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión
de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos
minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos)
requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la
pinocitosis-endocitosis.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se
produce por dos tipos de mecanismos:
| Mecanismos
dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que
consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades
de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-, H2O2,
OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación
que afecta a muchas bacterias y virus. |
| Mecanismos
dependientes de óxido nítrico (NO). |
| Mecanismos
independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos:
lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o
bacteriostático. |
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe
ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para
ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo
ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía
alternativa.
Activación del complemento por la ruta
alternativa: Como ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20
proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas
inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas
inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que
corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones
antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas
rutas consisten en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la
lógica de que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el
componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).
a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.
La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza
a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b
que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la
producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).
b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la
membrana (CAM), por la "vía post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de otros
componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el llamado complejo de
ataque a la membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y
agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo,
el resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por
los que entran grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la
lisis del microorganismo.
En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de los cuales
los más importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta
alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los
microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por
numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los
fagocitos al agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños
péptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una
activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más arriba).
estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de
los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la liberación de una variedad
de sustancias
- histamina
: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares
sanguíneos.
- heparina
: efecto anticoagulante.
- factores quimiotácticos
que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.
Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de infección a
las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero
además, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas
(PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles fisiológicos son:
| intervenir en el
mecanismo fisiológico del dolor |
| favorecer aún más
la quimiotaxis de los PMN |
| favorecer más la
vasodilatación. |
Reacción de inflamación aguda:
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con
síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor,
con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción
deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los
mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre,
que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al
llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su
arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los
microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el
fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los
mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al
tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una
cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que
constituyen el coágulo sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por
los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido
nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de
fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido
por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos
capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad
inespecífica:
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes es la
proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al
llamado polisacárido C de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de
hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminación, bien
sea por lisis dependiente del complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM),
bien sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones
modulan, además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera"
(no por fagocitosis):
células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que
veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su
papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al
espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.
una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma
y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos, que
matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos,
incluyendo helmintos.
1.2.3.2
El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta
alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la
proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los fagocitos. Para
poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los
vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún
más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que funcionan como
"adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro
se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:
una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones biológicas: unión
al complemento, activándolo por la ruta clásica;
unión a fagocitos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
inmunidad específica humoral
inmunidad específica celular. A continuación se
expone un breve resumen de ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca"
de cara al estudio con más detalle que emprenderemos más tarde.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral .
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
| la activación del complemento por la ruta clásica, que puede
conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor; |
| opsonización
(recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la
fagocitosis; |
| neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la
simple unión Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el
sistema específico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata,
mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecífico son
"encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de
la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación. |
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de
los linfocitos B.
Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y
reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les
hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto
por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea
está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de
contactar con el Ag específico.
Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y
diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes
cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original. A
este fenómeno se le conoce con el nombre de selección y expansión clonal. En
cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno
preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el
linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo
una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra preparado para
afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente. En la respuesta
secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa. Ello se debe a que a
partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células
plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células
B de memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células
preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos linfocitos cebados
de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez
en células plasmáticas productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada
anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos, reconocen porciones
concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).
Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas
"extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias
moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se
demostraría b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla
ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él.
Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van
llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del
cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos
componentes, y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se
"suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo
propio").
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad
específica
| La inmunidad humoral,
por sí misma, sería de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sea
los estrictos (virus) o facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos,
como las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular,
que está mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero
que se diferencian en el timo. |
| Los linfocitos T
reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del
propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que
éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la superficie celular,
que le "dice" al linfocito que está en contacto con una célula
"enferma". |
| El receptor de los
linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten algunos rasgos
estructurales. |
| Las moléculas
marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad
(MHC, de "Major Histocompatibility Complex"). |
| Los linfocitos T, al
igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno (aunque
necesitan junto a él moléculas MHC), lo que provoca su expansión clonal. |
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
| linfocitos T
citototóxicos o matadores (TC); |
| linfocitos T
colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH); |
Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad
específica celular: destruyen células del propio organismo infectadas por virus. En el
cuerpo existe multitud de clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee
en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las
de los Ac.
Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de receptor,
y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I,
situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De esta forma, el TC
entra en estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual le da el llamado
"beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias citotóxicas,
que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende a reducir la
diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el IFN-" o el IFN-8.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un
papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC
y B.
Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de
macrófagos que tengan en su interior algún parásito que ha logrado sobrevivir
intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí
mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del
invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la
producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago,
provocando la muerte intracelular del parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo
de conexión entre el sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de
inmunidad adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo
"reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el
más primitivo sistema de inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad
de modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar logros
antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez más
complejos y perfectos).
Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión
clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra,
sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune. Como ha quedado
indicado, los macrófagos y otras células del sistema innato de inmunidad intervienen en
la activación de la respuesta inmune específica (adquirida); por otro lado, varios
factores solubles del sistema de inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del
complemento) potencian la actividad de las células fagocíticas del sistema innato.
Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas
inmunes específicas:
| Especificidad hacia
antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia
porciones concretas del antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o
determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el
antígeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se
originan clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor
capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos. |
| Diversidad: el
repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en humanos es al
menos de mil millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el
antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas
variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos. |
| Memoria
inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada agente o partícula
extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune
con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en
el caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria
inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan
importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas. |
| Autolimitación,
de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo, conforme se va eliminando el agente
extraño, debido a unos sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su
nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías por hipersensibilidad,
en las que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para
el hospedador. |
| Discriminación
entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases ontogenéticas del individuo el
sistema inmune específico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se
induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio
individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores
genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación
entre lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad
(ataque a componentes propios). |
En los próximos capítulos veremos:
| la
base celular del sistema inmune
|
| los
desencadenantes de la respuesta: antígenos
|
| Anticuerpos
y reacciones antígeno-anticuerpo
|
| Base
genética de la diversidad de los anticuerpos
|
| Otras
moléculas del sistema inmune que interactúan con los antígenos, así como el
procesamiento de éstos
|
| Origen
y selección de células T y sus papeles
|
| Visión
global de la respuesta inmune (humoral y celular), incluyendo el contexto anatómico donde
se producen
|
| Las
citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida
|
| Respuestas
inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE
|
| Regulación
de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia
|
| Cómo
se imbrica el sistema complemento en las respuestas inmunes
|
A partir de este último punto entramos en aspectos más
"aplicados" de la inmunología: trataremos las estrategias del sistema inmune
frente a agentes externos concretos (virus, bacterias, protozoos, etc.), o hacia células
cancerosas, así como diversas patologías derivadas de alteraciones del sistema inmune
(hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunodeficiencias), sin olvidar los métodos que la
técnica nos suministra para manipular el sistema inmune (vacunas, injertos).
Copyright © 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la reproducción con fines
comerciales.
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