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TERAPIA PASIVA DE ANTICUERPOS EN EL TRATAMIENTO DE
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
La terapia basada en anticuerpos está sufriendo un renacimiento en la
actualidad. Después de que fue desarrollada y luego abandonada en el siglo
20, muchas preparaciones de anticuerpos están ahora en uso. Sin embargo la
mayoría de los reactivos que están disponibles apuntan a enfermedades no
infecciosas. El interés en el uso de anticuerpos para el tratamiento de las
enfermedades infecciosas es ahora fomentado por la amplia diseminación de
microorganismos resistentes a las drogas empleadas, la aparición de nuevos
microorganismos, la relativa ineficacia de las drogas antimicrobianas en los
huéspedes inmunocomprometidos y el hecho de que las terapias basadas en
anticuerpos son la única manera de proveer inmunidad inmediata contra las
armas biológicas. Dada la necesidad de nuevas terapias antimicrobianas y
muchos avances tecnológicos recientes en el campo de la investigación de la
inmunoglobulina, hay un optimismo considerable respecto de las aplicaciones
renovadas de la terapia basada en anticuerpos para la prevención y
tratamiento de las enfermedades infecciosas.
La terapia pasiva de anticuerpos fue la primer estrategia antimicrobiana
efectiva. La habilidad de los anticuerpos específicos para proteger contra
toxinas bacterianas fue descubierta por Behring y Kitasato a principio de
los 90´ y esta observación conduce al rápido desarrollo de la terapia de
anticuerpos para el tratamiento de varias enfermedades infecciosas. Como
todas las preparaciones de anticuerpos son derivadas de los sueros de
animales inmunizados o de donadores inmunes, esta forma de terapia fue
conocida como "terapia serológica". Esta terapia fue efectiva, pero la
administración de grandes cantidades de proteínas animales estaba asociada a
menudo con efectos laterales que ponían de manifiesto en forma inmediata reacciones de hipersensibilidad para las enfermedades serológicas, la
cual es una forma de una enfermedad compleja asociada a la reacción
antígeno-anticuerpo. Por el año 1930, los desarrollos en los métodos de
purificación de los anticuerpos permitieron la producción de preparaciones
de anticuerpos con reducida toxicidad, y la terapia serológica fue una
manera efectiva de tratar muchas enfermedades infecciosas. Sin embargo,
después de 1935, el uso de la terapia serológica declinó rápidamente debido
a la introducción de sulfonamidas y más tarde, otras clases de
quimioterápicos antimicrobianos. A finales de la década del 40´, los sueros
fueron abandonados por un largo tiempo como agentes antibacterianos, pero la
terapia basada en los anticuerpos conservó un nicho como un tratamiento para
los venenos, toxinas y ciertas infecciones virales.
Una de las paradojas de la historia de la terapia serológica es que su
abandono coincidió con los avances en la tecnología de la purificación de
anticuerpos que reducían significativamente la toxicidad de las
preparaciones con anticuerpos. Uno puede especular que estos avances
tecnológicos deberían permitir a la terapia serológica competir con los
nuevos agentes antimicrobianos ....................... . De hecho, hay
registros de que la combinación de la terapia serológica y antimicrobiana
fue efectiva. Desafortunadamente, la toxicidad y complejidad de la terapia
serológica fue tal que los beneficios de la terapia combinada no fueron
suficientes para justificar su uso continuado para tratar enfermedades para
las cuales estaba disponible la terapia antimicrobiana. Sin embargo en la
segunda mitad del siglo XX, la inhabilidad para tratar ciertas enfermedades
virales condujo a esfuerzos para el desarrollo de preparaciones de
anticuerpos derivadas de donadores humanos inmunizados para la profilaxis y
tratamiento de la rabia, la hepatitis A y B, el virus de la varicela-zóster
y la neumonía causada por el virus respiratorio sincitial (RSV).
UNA REVOLUCIÓN TECNOLÓGICA
En 1975, el descubrimiento de un método para producir
ANTICUERPOS
MONOCLONALES (mAbs) por inmortalizar las células B, la cual se desarrolló en
la TECNOLOGÍA DEL HYBRIDOMA, revolucionó la terapéutica de los anticuerpos.
Por primera vez, fue posible producir grandes cantidades de una
inmunoglobulina de especificidad definida y un simple ISOTIPO in vitro.
Esta innovación permitió la generación de anticuerpos homogéneos, la mayoría
en cantidades ilimitadas, eliminando la necesidad de una gran cantidad de
donadores humanos o animales. Junto con el desarrollo de nuevos métodos para
la clonación, y la tecnología del ADN recombinante, el desarrollo de la
tecnología del Hybridoma fue reemplazada por técnicas para modificar
genéticamente las moléculas de anticuerpos, incluyendo la síntesis de mouse-human
chimeric y ANTICUERPOS HUMANIZADOS. En la última década del siglo XX, hubo
nuevos avances tecnológicos, incluyendo la inmortalización de las células
humanas B periféricas, que se clonan directamente de genes variables dentro
de la biblioteca de expresión y la creación de ratones transgénicos que
producen sólo anticuerpos humanos. Cada una de estas tecnologías tiene
limitaciones inherentes, juntas proveen la manera de producir
anticuerpos monoclonales contra cualquier antígeno.
La tecnología del Hybridoma fue rápidamente explotada para el uso
clínico, y un mAb para el CD3 fue introducido en la práctica clínica a
mediados de los 80´ para prevenir el rechazo de los órganos. Después de la
introducción del mAbs, hubo que esperar por el rápido desarrollo de muchas
aplicaciones terapéuticas, especialmente en el campo de la oncología. Sin
embargo, la marcha del descubrimiento y desarrollo fue enlentencida por la
complejidad de los tumores marcados con buen resultado y los fracasos muy
bien publicitados de dos anticuerpos anti-endotoxinas, este fracaso se
debería a un entendimiento insuficiente de la patogénesis microbiana y los
mecanismos de acción de los anticuerpos, las áreas en las cuáles se estudia
el uso de los anticuerpos monoclonales han provisto recientemente nueva
información muy rica. A finales de los 90´ muchos mAbs estaban en desarrollo
clínico avanzado. En la actualidad, más de 12 mAbs están patentados para el
uso terapéutico, incluyendo dos que están marcados con radionucleidos para
repartir radiación a los tumores cancerosos. Sin embargo, es sorprendente
que sólo un mAb, el palivizumab, ha sido patentado para una enfermedad
infecciosa (la infección producida por el virus respiratorio sincitial), a
pesar de que los anticuerpos han probado ser buenos agentes antimicrobianos.
LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS PROVEEN UNA AMPLIA VARIEDAD DE BLANCOS
La terapia pasiva con anticuerpos ha sido usada contra muchos
microorganismos que son responsables de enfermedades humanas, incluyendo
representantes de los grupos microbianos virales, bacterianos, fúngicos y
parasitarios ( Tabla 2). En contraste al uso de la terapia de anticuerpos
monoclonales para tratar malignidades, las cuales dependen de la
discriminación entre los antígenos propios que son expresados por las
células tumorales normales, la terapia pasiva con anticuerpos para el
tratamiento de las enfermedades infecciosas es ayudada por las grandes
diferencias antigénicas entre el microorganismo y el huésped.
Históricamente, los anticuerpos han sido efectivos cuando se los dirigía
contra cada antígeno microbiano o sus productos, tales como toxinas. En
algunas enfermedades microbianas, los anticuerpos proveen un componente de
la respuesta inmune humoral para la infección natural, mientras tanto la
defensa del huésped contra otros microorganismos cuenta primariamente con
mecanismos inmunes mediados por células. No obstante, no hay evidencias
considerables para indicar que es posible generar anticuerpos monoclonales
que nos protejan contra microorganismos -tales como Mycobacterium
tuberculosis, Lysteria monocytogenes, Leishmania mexicana e
Histoplasma capsulatum- para el cual la activación de la inmunidad
humoral no es importante para el desarrollo de la resistencia a la infección
natural. Incluso los microorganismos pueden ser susceptibles a anticuerpos.
En la era pre-antibiótica, la terapia de anticuerpos fue desarrollada
contra una amplia variedad de enfermedades infecciosas ya que no había
terapias alternativas. Hoy, si bien las drogas antimicrobianas están
disponibles, la resistencia microbiana, la aparición de microorganismos que
no son susceptible a las drogas existentes y el hecho de que las drogas
antimicrobianas son a menudo inefectivas en los huéspedes
inmunocomprometidos pueden comprometer la eficacia de estas drogas. Esto
último se ejemplifica por la falta de éxito en el tratamiento de
enfermedades infecciosas que aumentan en los estados de inmunosupresión
severa, tales como transplantes de médula ósea o de órganos y en el caso de
SIDA. Interesantemente, sobre la base de la evidencia que la eficacia de los
mecanismos que emplean los anticuerpos pueden incluir la regulación o
inducción de respuestas inmunes celulares, la terapia de los anticuerpos con
o sin inmunomoduladores adicionales debería ser una promesa para el
tratamiento de enfermedades en huéspedes inmunocomprometidos. Por lo tanto,
los anticuerpos representan una nueva, si bien están históricamente
validados, aproximación al desarrollo de las terapias contra los
microorganismos que causan enfermedades en individuos con su sistema
inmunitario disminuido y/o para los cuales no hay drogas disponibles.
TERAPIAS BASADAS EN ANTICUERPOS: PRO Y CONTRAS
Las ventajas y desventajas de las terapias basadas en anticuerpos se
comparan a menudo con la de las drogas antimicrobianas convencionales. Sin
embargo, las inmunoglobulinas son suficientemente diferentes en sus
características físicas y sus modelos de acción para ser consideradas como
una clase terapéutica distinta.
Ventajas: las terapias basadas en anticuerpos que usan
anticuerpos humanos o humanizados tienen baja toxicidad y alta
especificidad. La alta especificidad de los anticuerpos puede considerarse
como una ventaja y como una desventaja. La ventaja de la alta especificidad
es que la terapia basada en anticuerpos apunta sólo a los microorganismos
que causan la enfermedad y, por lo tanto, no alteraría la flora del huésped
o no elegiría entre los microorganismos no marcados algunos para la resistencia.
Sin embargo, la alta especificidad significa también que más de una
preparación de anticuerpo debería requerirse para marcar microorganismos con
alta variación antigénica. De hecho, en el caso de la terapia serológica,
numerosos sueros de tipos específicos fueron desarrollados para el
tratamiento de la neumonía producida por pneumococo ya que solamente un
suero de tipo específico fue efectivo contra el pneumococo. En teoría, una
desventaja de la alta especificidad es la aparición de variantes que no
tienen el determinante que los anticuerpos reconocen, tal es el caso de
los mutantes virales que escapan a ellos. El uso de mezclas de anticuerpos
que son específicas para varios antígenos podría obviar este inconveniente.
Sin embargo, esta aproximación tendría además la desventaja de aumentar el
costo de la producción y la complejidad de que un lote regular debe ir
acompañado de eficacia y seguridad.
La alta especificidad de las moléculas de anticuerpos se complementa por
su versatilidad, lo cual permite que el anticuerpo se una a un determinante
simple para mediar varios efectos biológico diferentes (Fig. 1). Como los
productos naturales del sistema inmune, los anticuerpos pueden interactuar
con otros componentes del sistema inmune. Algunos mecanismos de acción de
los anticuerpos, tales como la neutralización de toxinas y virus y la
activación del complemento, y funciones antimicrobianas claras, tales como
la generación de oxidantes, son independientes de otros componentes inmunes
del huésped. Por el contrario, la citotoxicidad celular dependiente de los
anticuerpos y la opsonización son dependientes de la inmunidad celular y de
otros mediadores del huésped. En años recientes, el reconocimiento de que
los anticuerpos pueden ser inmunomoduladores, que conecta en paralelo a la
respuesta inmunitaria innata, adquirida, celular y humoral, ha revelado
nuevos mecanismos de la inmunidad mediada por anticuerpos y ha provisto un
mejor entendimiento de cómo y por qué los anticuerpos son efectivos contra
microorganismos para los cuales ellos no median un efecto biológico directo.
De hecho hay evidencias de que las células B y los anticuerpos pueden
proteger contra ciertas enfermedades infecciosas mediante la reducción del
daño ocasionado al huésped resultante de la respuesta inflamatoria. Esto
explicaría en parte la eficacia de la inmunoglobulina intravenosa, la cual
es usada para el tratamiento de ciertas condiciones inflamatorias. Evidencia
que las interacciones específicas del receptor con la inmunoglobulina G (IgG)-Fc
puede inhibir la respuesta inflamatoria indica que la terapia de anticuerpos
sería efectiva contra ciertas enfermedades infecciosas mediante la reducción
del daño que resulta de la respuesta inflamatoria del huésped.
Además, el uso de anticuerpos como reactivos terapéuticos tiene
la ventaja de que existen varios isotipos, los cuales pueden funcionar
terapéuticamente tanto en formas intactas como en cada fragmento. En la
molécula intacta, la región variable (Fab) se une al antígeno, mientras que
la región constante (Fc) determina las propiedades biológicas de la molécula
de inmunoglobulina, tales como la vida media del suero, la interacción con
los receptores celulares Fc y la habilidad para activar el complemento.
Cuando la unión del anticuerpo a un antígeno blanco es suficiente para
mediar un efecto, el cual puede ocurrir cuando un anticuerpo está
funcionando como una antitoxina o un agente antiviral, un fragmento de
anticuerpo puede ser suficiente para la eficacia. Sin embargo, cuando la
eficacia del anticuerpo es dependiente de la inmunomodulación o interacción
con las células efectoras para mediar la fagocitosis, la activación del
complemento o la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, se
requiere una molécula de inmunoglobulina. Que un fragmento Fab o un
anticuerpo intacto sea apropiado como un agente terapéutico depende además
del microorganismo que está siendo marcado y del estado inmunológico del
huésped. Como los efectos biológicos que dependen del receptor Fc podrían
requerir la función inmunológica del huésped intacta, los anticuerpos que
tienen efectos antimicrobianos directos o que median efectos beneficiosos
por la unión de Fab sólo deberían ser más útiles en huéspedes
inmunocomprometidos. Los anticuerpos con propiedades antimicrobianas han
sido recientemente descriptos contra diversos microorganismos, incluyendo
Borrelia spp., Candida albicans y Criptococcus neoformans.
Una ventaja potencial importante de la terapia de los anticuerpos es que
pueden tener un efecto sinérgico o aditivo cuando son combinados con la
quimioterapia antimicrobiana tradicional contra enfermedades bacterianas y
virales. Además, estudios recientes sugieren que las combinaciones de
anticuerpos y drogas son más efectivas contra las infecciones fúngicas que
cuando cada terapia se usa sola. Consecuentemente, las terapias basadas en
anticuerpos podrían ser incorporadas fácilmente en los protocolos de los
tratamientos existentes, sin embargo, la demostración de las ventajas que
tiene la terapia combinada en tratamientos clínicos rigurosos puede ser
lógica y prácticamente difícil, y el uso de la terapia de combinación sería
más costoso. Además de sus ventajas como agentes terapéuticos, los
anticuerpos han tenido un rol central en el desarrollo de las vacunas.
Históricamente, el desarrollo de vacunas para numerosas enfermedades
infecciosas fue fomentado por la terapia basada en anticuerpos y la
investigación en la inmunidad mediada por anticuerpos. La terapia de
anticuerpos puede ser protectora contra una enfermedad infecciosa, lo que
sugiere que una vacuna que despierta anticuerpos similares podría proteger
contra patógenos relevantes. Por ejemplo, la terapia pasiva de anticuerpos
exitosa contra el Pneumococo pneumoniae y la difteria precedieron el
desarrollo de vacunas contra estas enfermedades. Más recientemente, la
generación de mAbs protectores contra C. neoformans y C. albicans
identificaron antígenos polisacáridos que fueron usados luego para diseñar
vacunas conjugadas efectivas. Los anticuerpos protectores para los
polisacáridos microbianos pueden usarse para identificar
MIMOTOPOS
PEPTÍDICOS que despiertan la respuesta protectora de los anticuerpos, y los
anticuerpos que despiertan respuestas protectoras idiotípicas pueden
usarse directamente como inmunogenes. Los esfuerzos para desarrollar las
terapias basadas en anticuerpos pueden, por lo tanto, promover el desarrollo
de vacunas. Desventajas: Como los anticuerpos son productos
naturales deben ser producidos en líneas celulares u otros sistemas vivos de
expresión. Esto aumentaría el problema teórico de que habría contaminación
de las preparaciones de anticuerpos por agentes infecciosos tales como virus
o priones. Si bien la estrecha regulación y la vigilancia pueden reducir
este problema, la necesidad de ir tras un monitoreo y una prueba para la
contaminación contribuye al alto costo del desarrollo y administración de la
terapia de anticuerpos. Además, la terapia basada en anticuerpos requiere
soportes lógicos considerables. Como los anticuerpos son proteínas, no
pueden administrarse oralmente, excepto aquellas usadas para el tratamiento
de ciertos tipos de enfermedades infecciosas de las mucosas, tales como el
Cryptosporidium parvum asociado a la diarrea, y en donde por lo
tanto, se requiere administración sistémica. Debido a su alta
especificidad, los anticuerpos tienen actividad contra los microorganismos a
los que se unen. La terapia de anticuerpos requiere por lo tanto el
conocimiento del agente causal, lo cual a su vez requiere un diagnóstico
microbiológico rápido. Adicionalmente, debido a que la eficacia de los
anticuerpos es más alta cuando son administrados en forma temprana en el
curso de la infección, el diagnóstico rápido es esencial para el éxito de la
terapia de los anticuerpos. Por ejemplo, la eficacia de la terapia
serológica para el Pneumococo pneumoniae es notablemente reducida
después de los primero tres días de síntomas. En las primeras décadas de la
era antibiótica, la ausencia de innovación en el diagnóstico microbiológico
fue tolerada debido a la disponibilidad de agentes antimicrobianos de amplio
espectro. Sin embargo, la necesidad de técnicas de diagnóstico rápido ha
asumido una urgencia mayor con la aparición de hongos en huéspedes
inmunocomprometidos y de infecciones nosocomiales, bacterias resistentes y
enfermedades virales desconocidas previamente para los cuales el armamento
antimicrobiano disponible es inadecuado. Al mismo tiempo, el desarrollo de
la PCR y otras técnicas de diagnóstico rápido han provisto nuevas opciones
que podrían soportar la terapia basada en anticuerpos. Importantemente, la
eficacia de la terapia basada en anticuerpos puede ser impuesta
relativamente fácilmente, como hay valores clínicos bien definidos que
pueden usarse para determinar si es que la terapia ha sido exitosa. Una
característica peculiar de la terapia basada en anticuerpos es que su
eficacia disminuye rápidamente a medida que la duración de la infección
aumenta. Los reactivos de anticuerpos con potencial terapéutico se evalúan a
menudo por la administración a huéspedes antes de la infección. Si bien esta
aproximación para elegir las preparaciones de anticuerpos fue claramente
establecida durante el desarrollo de la terapia serológica, es notable que
el suero fue efectivo en humanos incluso cuando se administraba varios días
después de la aparición de los síntomas, a pesar de tener poca o ninguna
eficacia terapéutica en los ratones usados como modelos. Sin embargo,
incluso en humanos, la eficacia de la terapéutica con anticuerpos disminuía
rápidamente después de la aparición de los síntomas. El mecanismo
responsable para esto no se comprende muy bien, pero reflejaría un rápido
aumento en la carga microbiana en los modelos animales usados, los cuales
son usualmente elegidos en base a su susceptibilidad marcada al agente en
cuestión. Una pérdida de eficacia con la duración de la infección o de la
enfermedad aumentada podría limitar la aplicación de las estrategias basadas
en anticuerpos a la profilaxis y/o a condiciones donde es posible un
diagnóstico temprano. Una de las ventajas más grandes de la terapia de los
anticuerpos, es decir la alta especificidad, sugiere que el mercado
potencial para un reactivo probable es pequeño -como el tamaño de los
mercados es proporcional al número de individuos afectados. Dados los
grandes costos que están asociados con el descubrimiento y desarrollo de
drogas, es probable que el desarrollo de la terapia basada en anticuerpos
apuntará principalmente a enfermedades infecciosas que son lo
suficientemente comunes como para proveer un resguardo económico. En la
práctica, esto significa que, si bien la terapia de los anticuerpos sería
efectiva, tal terapia es improbable de ser desarrollada para enfermedades
infecciosas relativamente raras pues los costos son considerados prohibidos.
Los altos costos de producción, almacenamiento y administración de los
anticuerpos constituyen otra desventaja de la terapia basada en anticuerpos.
En el campo de las enfermedades infecciosas, la discusión de los costos de
esta terapia es a menudo afectada por el hecho de que se la compara con el
costo relativamente bajo de las drogas antimicrobianas. Sin embargo, una
comparación real de los costos debe incluir el hecho de que la terapia de
drogas no específicas selecciona organismos resistentes y predispone a los
individuos a sobreinfecciones, lo cual incurre un costo adicional debido a
la hospitalización prolongada, terapia y seguimiento del paciente. Como la
alta especificidad de la terapia basada en anticuerpos hace improbable que
seleccionen entre los microorganismos no marcados alguno para la
resistencia, no tendrían un impacto tan notable sobre la microflora
residente. Por lo tanto, los altos costos serían compensados por los niveles
más bajo de resistencia e infecciones nosocomiales menos frecuentes. A pesar
del costo del desarrollo de los anticuerpos, es notable que el tiempo para
el desarrollo de una terapia potencial de anticuerpos, con tal que un
antígeno apropiado esté disponible, es considerablemente más corto que el
necesario para desarrollar una vacuna. Nuevas direcciones en la terapia
anti-infectiva basada en anticuerpos Una gran ventaja de la terapia anti-infectiva
basada en los anticuerpos es su flexibilidad inherente -en adición a la
disponibilidad de nueve isotipos naturales con diferentes vidas medias, la
habilidad para activar el complemento y para interactuar con diferentes
receptores Fc, es además posible modificar las inmunoglobulinas para tener
nuevas capacidades antimicrobianas. Una estrategia es para marcar las
células huéspedes infectadas mediante la unión de las toxinas celulares a
los anticuerpos que actúan contra los antígenos microbianos que se expresan
en las superficies de las células huéspedes. A lo largo de estas líneas, los
anticuerpos para el cytomegalovirus murino que están unidos a la cadena A de
ricino deglicosilada se han mostrado para marcar las células infectadas con
citomegalovirus. Similarmente, las proteínas de la cubierta viral que se
expresan en la superficie de las células infectadas por HIV, las células que
sintetizan virus pueden ser marcadas con anticuerpos que se unen a la cadena
A de ricino o también la exotoxina A de la Pseudomonas spp. . Las
inmunotoxinas son atractivas particularmente para la terapia de las
enfermedades infecciosas en las cuales el patógeno es intracelular y usa su
medio para reproducirse. Sin embargo, no son necesariamente activos contra
microorganismos extracelulares como los anticuerpos que deben ser
internalizados en forma relativamente rápida y el enlace covalente de una
toxina a la molécula de inmunoglobulina tiene el potencial para despertar
una respuesta de los anticuerpos en los huéspedes tratados, lo cual
limitaría el uso repetido. Otra estrategia para marcar anticuerpos es unir
radionucleidos a anticuerpos específicos tales como la molécula de
inmunoglobulina marca y reparte radiación microbicida al microorganismo.
Esta aproximación se conoce como Radioinmunoterapia y ha sido usada
exitosamente en el tratamiento del cáncer. Una prueba del principio para el
uso de esta estrategia para tratar una infección fue establecido mediante la
demostración de que los mAbs para el C. neoformans capsular
glucuronoxylomannan marcados con Bi o Re podría ser usado para tratar la
criptococcis murina. La administración de mAbs radiomarcados prolongaba la
supervivencia y reducía la carga fúngica del órgano en su modelo, mientras
que un mAb radiomarcado irrelevante o que no está unido a un mAb específico no
tenía efecto. Además de que una gota transitoria de suero en un recuento en
placa, sin toxicidad medible fue detectada en ratones que fueron tratados
con mAb radiomarcados. La eficacia de la radioinmunoterapia contra la
infección por el pneumococo murino ha sido también establecida, mostrando la
aplicación de esta aproximación a una bacteria con paso ligero en ayunas.
Los análisis de la susceptibilidad de las células fúngicas a los mAbs
radiomarcados que se unen a los antígenos de superficie in vitro, usando tanto
C. neoformans e H. capsulatum, mostraron una susceptibilidad marcadamente mayor
a la muerte por las radiaciones particuladas repartidas por los anticuerpos
(partículas alfa y beta) que a radiaciones externas (radiaciones gamma). Si
bien esto no se entiende muy bien, es posible que las radiaciones particuladas que se reparten en las proximidades cerradas
a las células
microbianas tienen un poder asesino más grande que los fotones gamma.
Alternativamente, los efectos de los anticuerpos, tales como la habilidad
descripta recientemente de generar oxidantes, debería aumentar sinérgicamente el poder mortal de la radiación emitida localmente.
Un radionucleido unido a una inmunoglobulina convierte al anticuerpo en
una molécula microbicida, incluso si el anticuerpo no es protectivo
independientemente. Los métodos han sido desarrollados por la unión estable
de los radionucleidos a inmunoglobulinas tal que en la hidrólisis in vivo
no es un mayor problema. Consecuentemente, la radiounión tiene el
potencial de aumentar el poder de la terapia pasiva de anticuerpos
confiriendo el poder para matar a los microorganismos marcados a cualquier
anticuerpo específico. Por lo tanto, la radioinmunoterapia para las
enfermedades infecciosas sería efectiva teóricamente en huéspedes
inmunocomprometidos y debería además ser efectiva contra células infectadas
crónicamente que expresan antígenos microbianos en su superficie, lo cual
podría ser una poderosa forma de eliminar microorganismos latentes que
serían amparados por las células y que evitan los mecanismos de defensa del
huésped. Una radiación particulada además asesina a las células infectadas a
través de un efecto de "fuego cruzado" (la radiación que emana de una célula
pega en una célula adyacente o en una célula distante), no todas las células
microbianas en el área infectada necesitan unirse mediante moléculas de
anticuerpos marcadas para ser asesinadas. En contraste a las inmunotoxinas,
los anticuerpos radiomarcados no necesitan ser internalizados, es improbable
que despierten respuestas inmunes significantes que limitarían el uso subsecuente y la separación improbable de la marca con el radiometal-quelator
no produce un producto tóxico . Sin embargo, la aplicación de esta
tecnología a enfermedades infecciosas está en su infancia, y el alcance de
su utilidad y su potencial toxicidad queda por ser definida.
Otra aproximación para conferir propiedades biológicas adicionales a una
inmunoglobulina es crear un anticuerpo biespecífico en el cual un brazo del
fragmento del Fab reconoce un epitopo microbiano, y el otro reconoce un
componente inmune del huésped, el cual es a menudo un receptor relevante.
Numerosos reporte de anticuerpos biespecíficos con acción antimicrobiana
efectiva han sido publicados. Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos
consistentes de un patógeno unido al Fab han sido mostrados como efectivos
en la promoción de la eliminación de los bacteriófagos y Pseudomonas
aeruginosa. PROBLEMAS NO RESUELTOS EN LA TERAPIA DE ANTICUERPOS
Después de más de 110 años del uso en humanos, aún quedan muchos problemas
sin resolver que limitan la amplia aplicación de la terapia basada en
anticuerpos. El desarrollo de los anticuerpos terapéuticos queda, en mayor parte, como una ciencia empírica. Para muchas enfermedades
infecciosas, el entendimiento corriente de las patogénesis microbianas es
insuficiente para predecir el antígeno microbiano contra el cual los
anticuerpos terapéuticos serían construídos. Además, el conocimiento
inmunológico frecuente es insuficiente para predecir que anticuerpos son
efectivos contra microorganismos específicos, particularmente en huéspedes inmunocomprometidos. La relación entre los anticuerpos isotipos y la
eficacia no está clara para muchos microorganismos, y las generalizaciones
son difíciles. Por ejemplo, el mAbs IgG3 murino ha demostrado ser protectivo
contra Streptococcus pneumoniae y M. tuberculosis pero son relativamente
inefectivos contra C. neoformans. Se ha encontrado que la IgM humana
es altamente protectora contra infecciones experimentales producidas por C. neoformans y
S. pneumoniae, además en el desarrollo de las vacunas la
presencia de IgG específica en el suero es usado como un reemplazante para
la inmunidad. Sin embargo, no conocemos si los conocimientos en la función
de los isotipos que han sido propiciados de estudios de animales pueden
aplicarse a humanos. Es claro que la unión a los anticuerpos a ciertos
epitopos o a un antígeno dado puede resultar en la protección, mientras que
la unión a otros epitopos es inefectiva, pero no podemos predecir
corrientemente que epitopo incita a los anticuerpos protectores. Otro
problema difícil es calcular la cantidad de anticuerpos a usar para la
terapia. La administración de cantidades demasiado pequeñas puede no
producir efectos terapéuticos, mientras que la administración de cantidades
demasiado grandes pueden producir efectos desconcertantes como
PROZONOS, con
lo cual la eficacia de los anticuerpos se pierde y la administración del
anticuerpo puede ser nociva para el huésped. Esto parece ser el resultado de
un exceso de anticuerpos que interfieren con los mecanismos microbicidas del
huésped y cambios en la expresión de las citoquinas. LO QUE ESTÁ LEJOS
Y LO QUE SE VIENE
La administración pasiva de anticuerpos se usa corrientemente para tratar
y prevenir enfermedades causadas por el virus de la hepatitis B, el virus de
la rabia, el virus respiratorio sincitial, el Clostridium tetani,
Clostridium botulinum, virus vacunal, ecovirus y enterovirus. Las
terapias de anticuerpos contra el HIV, rotavirus, sepsis bacterianas, citomegalovirus, C. neoformans y C. albicans están en
desarrollo clínico. Además hay muchos anticuerpos monoclonales contra
enfermedades infecciosas en desarrollo preclínico avanzado, y uno puede
suponer que muchos más anticuerpos serán desarrollados para uso clínico. En
esta consideración, la realización de esta terapia pasiva con anticuerpos
puede proveer inmunidad inmediata contra armas biológicas y ha estimulado la
investigación para ello, y el desarrollo de anticuerpos que protegen contra
muchos agentes seleccionados incluyendo la toxina del Bacillus anthracis,
el virus del Ébola y la toxina del C. botulinum. Consecuentemente los
esfuerzos recientes para desarrollar medidas contra el desarrollo de armas
biológicas serían un estímulo importante en el desarrollo de la terapia de
anticuerpos para las enfermedades infecciosas. Sin embargo, la combinación
de las dificultades económicas y de fabricación, necesarios para crear un
producto con cadena de frío, de administración intravenosa, para un
diagnóstico rápido y de especificidad patógena, y la disponibilidad continua
de drogas antimicrobianas indica que el desarrollo de la terapia pasiva
basada en anticuerpos progresaría lentamente, y ciertamente retrasaría la
aplicación de la terapia basada en anticuerpos para enfermedades no
infecciosas para las cuales no existe terapia disponible y donde la demanda
es amplia. No obstante, predecimos que, en el futuro, el uso de esta
estrategia antimicrobiana experimentada aumentará y anticipa que en el
tiempo la terapia de anticuerpos, la quimioterapia antimicrobiana y
otras posibles formas de inmunoterapia se usen en combinación para tratar
una amplia variedad de enfermedades infecciosas.
GLOSARIO
ANTICUERPOS HUMANIZADOS. Los
anticuerpos monoclonales murinos son reconocidos como extraños por el
sistema inmune humano. Para evitar esto, los anticuerpos humanizados pueden
fabricarseTo avoid this, humanized antibodies can be constructed in which
rodent hypervariable regions (antigen-binding site) are grafted into a human
antibody framework.
ANTICUERPO MONOCLONAL. Anticuerpo
altamente específico purificado que deriva de sólo un clon de células y que
reconoce un sólo antígeno.
CD3 Un polipéptido complejo que se asocia con el
receptor de la célula T y está involucrado en la señal de traducción. Un
anticuerpo monoclonal específico CD3 bloquea la activación de las células T.
EFECTO PROZONO. La disminución en
una reacción antígeno-anticuerpo que ocurre cuando la concentración del
anticuerpo o el antígeno aumenta.
ENFERMEDAD COMPLEJA
ANTÍGENO-ANTICUERPO. Una enfermedad inmune compleja que es causada por
la administración de sueros o proteínas séricas extrañas, y se caracteriza
por fiebre, linfoadenopatía y ronchas en la piel.
ISOTIPO. The class — or type — of antibody as
determined by structural features of the heavy chain constant regions. In
humans there are five main isotypes: IgA (2 subclasses), IgD, IgE, IgG (4
subclasses) and IgM.
PEPTIDOS MIMOTOPOS. Péptidos que imitan a los
epitopos naturales.
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD.
Una reacción inapropiada a un alergeno que puede ser inmediata (tipo I, II y
III) o tardía (tipo IV). Las diferentes reacciones involucran diferentes
clases de anticuerpos y células efectoras.
RESPUESTAS ANTI-IDIOTIPICAS .
El sitio de unión al antígeno de un anticuerpo se conoce además como
idiotipo. La respuesta del anticuerpo a esta región puede generar
anticuerpos que cargan la imagen del inmunogen original o antígeno
TECNOLOGÍA DEL HYBRIDOMA La
tecnología que conduce a la producción de anticuerpos monoclonales y que
involucraba la generación de The technology that led to the production of
monoclonal antibodies and which involved the generation of an antibody-secreting
B-cell line by fusing splenic-derived B cells with an immortal myeloid cell
line.
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