Vacunas virales

Steve Dewhurst, Associate Professor of Microbiology and Immunology, University of Rochester  Medical Center USA.
Traducido por Néstor Núñez Acevedo MD. Gyn&Obst. Málaga. España

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Vacunas, conceptos básicos:

Diseñadas para activar el sistema inmunitario. Las vacunas se componen habitualmente de partículas virales completas, de sub-unidades purificadas (ejemplo: proteínas) ó virus vivos atenuados. Las vacunas vivas pueden replicarse en el huésped e inducir respuestas inmunes protectoras sin producir síntomas ó enfermedad.

Vacunas de virus inactivados: Deben ser hechas a partir de virus completamente inactivados pero que retengan sus propiedades antigénicas. Este proceso es difícil de conseguir, pues hay pocos procedimientos capaces de inactivar el genoma viral (donde está la fuente infecciosa) sin alterar las proteínas. El método más eficiente es usar un porcentaje más bajo de formalina, la cual funciona interactuando con los grupos NH2 en la adenina, guanina y citosina, que a su vez no participen en los enlaces hidrógeno (los virus ssRNA son fácilmente inactivados, los virus ds de ácidos nucleícos son resistente). La formalina también reacciona con los grupos amino de las proteínas y con los enlaces cruzados de las cadenas de los polipéptidos. Lo que puede prevenir que la formalina llegue a los ácidos nucleicos y de ese modo disminuya su efectividad.

Vacunas de virus vivos atenuados: Se usan los virus   atenuados por medio de pases en cultivos celulares y/o en pases en animales. No se conocen las alteraciones genéticas en los virus atenuados de éstas vacunas, aunque ya se conocen las secuencias completas de los poliovirus silvestres y de las cepas usadas en esas vacunas. Por pases repetidos en cultivos celulares ó en animales se selecciona una población viral con un fenotipo no virulento, pero con el mismo perfil antigénico.

El mayor problema que se encuentra cuando se usan virus vivos atenuados en las vacunas, es su potencial de revertir  al fenotipo virulento, pues el mecanismo de atenuación es mal conocido. El Poliovirus III  revierte a la virulencia: 1 de cada millón de dosis, resultando en parálisis. Los demás poliovirus atenuados son mucho más estables, aunque se desconoce la razón. Las demás vacunas fabricadas con virus atenuados, como el sarampión, las paperas y la rubeola son estables.  La capacidad de revertir ó de que un virus atenuado pueda volver a su estado anterior, es una de las razones de porqué no se usa el virus atenuado de la rabia, pues la posible mutación a un estado de virulencia plena puede producir una fatalidad.

Inmunidad pasiva: Consiste en la administración de un suero con títulos muy altos de  anticuerpos antivirales antes de que se produzca la infección (ejemplo: infección por hepatitis A), ó justo instantes después de que se  haya producido la teórica transmisión viral (después de la mordedura de un perro supuestamente rabioso).

Anticuerpos: (inmunoglobulinas, para la inmunización pasiva) disponibles.

• Hepatitis A
• Hepatitis B
• HIV-1
• Rabia
• Virus respiratorio sincitial (FDA approved, 1996)
• Varicella zoster

Qué es lo que se da y a quién ?

Vacunas de la infancia:

1. Poliovirus oral (virus vivos y atenuados-- sinónimo: Sabin) se administra habitualmente en 3 dosis en los primeros 15 meses de vida. Las recomendaciones actuales, sugieren dar en la primera dosis  la vacuna Salk (inactivada), seguido de la vacunación con la vacuna de Sabin. La idea es prevenir una posible enfermedad debida a que el virus atenuado de la cepa de la vacuna Sabin puede revertir a su estado virulento (de otro modo: el virus atenuado puede mutar a un fenotipo patogénico desde una cepa considerada segura; este fenómeno ocurre con una frecuencia de < 1: 1.000.000, pero puede ser más frecuente en individuos inmunocomprometidos).     
2. El Sarampión, las paperas y la rubeola, la vacuna triple, se administra entre los 12-15 meses de vida (todas son vacunas hechas con virus vivos atenuados).
3. La vacuna del Varicella zoster (Varivax) fué aprobada por la  FDA  y la APP la recomendó en los EEUU en 1995, se administra a los 15 meses (virus vivos atenuados). Los datos obtenidos hasta ahora demuestran que la  vacuna es muy segura pero no está aprobada para su uso en personas inmunocomprometidas
4. La vacuna contra la hepatitis B (En España = Engerix-B) se recomienda administrarla en los primeros 15 meses (en tres dosis). Es una vacuna recombinante (la única que de este tipo que funciona! ). También se recomienda administrarla en adultos con riesgo de adquirirla y al personal sanitario
5. Rotavirus. Algunas vacunas contra el rotavirus están siendo desarrolladas. La que se ha experimentado más extensamente es una vacuna tetravalente que representa una mezcla genética, derivada del rotavirus del mono Rhesus (RRV) y de tres diferentes rotavirus humanos. Esta vacuna ha sido probada ampliamente en niños, ha demostrado ser inmunogénica y protege en contra de la enfermedad aguda (diarrea). esta siendo considerada para su aprobación por la FDA (desde 1998).

Vacunas para adultos:

1. Influenza A, B (completa, inactivada) se da en el otoño a las personas de la tecera edad (>65 años) y al personal sanitario.
2. Vacuna de la rabia: (completa, inactivada)  se administra solamente de modo profiláctico a trabajadores voluntarios relacionados con el cuidado de animales. También se administra después del contacto con un animal sospechoso de padecer la rabia en combinación con una inmunoglobulina hiperinmune. (La administración después del contacto infeccioso es posible, debido al largo tiempo de incubación del virus de la rabia).
3. Vacuna del virus de la fiebre amarilla (completa, inactivada)  se administra solamente al viajero que va a un área endémica de la enfermedad (partes de America Central y de Sur América)
4. Vacuna  (completa, inactivada), contra el virus de la encefalitis japonesa ( un flavivirus como el de la fiebre amarilla).  se administra solamente a los viajeros.
5. Vacuna  (completa, inactivada), contra el virus de la hepatitis A,  se administra solamente al viajero que va a un área endémica de la enfermedad

Inmunización pasiva:

1. La inmunoglobulina anti-hepatitis A se da de modo profiláctico a las personas que viajan a países con malas condiciones sanitarias. La protección dura 6 meses.    
2. La inmunoglobulina anti-rábica se administra después del contacto con un animal sospechoso de padecer la rabia.
3. La inmunoglobulina anti-Varicella-zóster  se administra a los individuos inmunocomprometidos que están en contacto con personas infectadas.
4. La inmunoglobulina anti--Hepatitis B se administra a las personas que han sido expuestas a un riesgo de adquirir la  hepatitis, como puede ser el pinchazo de una aguja posiblemente infectada.
5. La inmunoglobulina anti-virus respiratory syncytial se administra como tratamiento de casos severos de enfermedad respiratoria en los bebés y en los niños pequeños.causados por ese virus.

Pauta de inmunización recomendada en la infancia en  USA Enero-Diciembre 1998

Nuevas estrategias vacunales:

• DNA recombinante: puede usarse para obtener variantes virales con mutaciones y delecciones conocidas (con lo que se producen cepas atenuadas bien definidas). También se pueden usar para expresar las proteínas individuales que componen al virus (o cualquiera de sus combinaciones). La producción de partículas parecidas a los virus, también es posible, en aquellos casos donde las proteínas virales individuales se transforman espontáneamente en estructuras parecidas a las cápsides (como es el caso de la HBsAg, y de algunas proteínas del HPV y del HIV).
• Vectores nuevos: el uso de vectores vivos para transportar determinadas proteínas a los recipientes de la vacuna, le permite a uno combinar la seguridad que tiene una sub-unidad vacunal con la eficiencia de un vector vivo, como puede ser un virus inofensivo ó una bacteria inofensiva. Ejemplo de virus inofensivo: derivados del virus vaccinia recombinante (vaccinia se usó en millones de personas para protegerlos exitósamente de la viruela), y ejemplo de bacteria inofensiva las derivadas del BCG, una cepa atenuada de bacilos Mycobacterium tuberculosum.  La BCG es segura, estable al calor y se ha usado en millones de personas. La BCG tiene un genoma d > 1mB, lo que significa que puede acomodar muchas variantes de antígenos virales.
• DNA desnudo: el DNA purificado de los plásmidos puede inyectarse en el músculo ó administrado por medio de la pistola genética, y se produce una eficiente expresión de proteínas, la administración simultánea de citocinas puede mejorar la capacidad inmunogénica.

Cómo evaden los virus a las vacunas:

Para eludir la acción de las vacunas, los virus deben mutar sus epitopos antigénicos. El mejor ejemplo de este fenómeno son el HIV y el virus de la influenza.

El HIV se replica a niveles muy altos en las personas infectadas en todo el proceso de su enfermedad (>10 años). Debido a que el enzima comprometido en la replicación viral, la transcriptasa inversa, suele cometer errores, el resultado es la producción de billones de nuevas mutantes virales, algunas de las cuales pueden tener un perfil antigénico distinto al original. Se puiede anticipar, que este hecho hará más difícil la obtención de una vacuna anti-HIV. Este proceso de mutación también explica por qué el HIV  se transforma tan rápidamente en resistente a los fármacos antivirales, como el AZT.

La influenza, es tal vez el ejemplo mejor caracterizado de un virus que elude la acción de las vacunas para evitar la respuesta inmune del huésped. Los virus de la influenza son miembros de los orthomyxoviridae, y poseen un genoma segmentado  con una polaridad negativa.

Los principales epítopos antigénicos que median en el reconocimiento de los virus de la influenza están localizados en la neurominidasa viral (N), y en la hemaglutinina (H). de  los virus influenza A y B, estas proteínas son muy varibles debido a las mutaciones puntuales aleatorias en los genes que codifican éstas moléculas, ocurre porque la polimerasa DNA, que replica el genoma viral, tiene  facilidad de errar en su trabajo, igual que la transcriptasa inversa. Las mutaciones dentrpo de los genes N y H resultan en la producción de proteínas ligeramente alteradas, con nuevas propiedades antigénicas (lo que se llama desviación del perfil antigénico) y ocasiona las epidemias estacionales del virus de la influenza. Las principales cepas responsables de estas epidemias pueden ser anticipadas por el análisis de las cepas virales en los diferentes países y el estudio computerizado de los patrones de transmisión  viral, lo que le permite a uno el elegir la cepa más idónea para vacunar a las personas mayores, al personal sanitario y a otros grupos de riesgo cada invierno.

Además de la desviación antigénica, producida por mutaciones dentro de los genes N y H virales, el virus de la influenza A utiliza también un cambio antigénico. Se debe a que el virus de la influenza A infecta  a los animales domésticos, principalmente a los patos. En algunas áreas rurales, la conivencia entre humanos y patos permite la infección de los patos con cepas humanas. Cuando ocurre, el genoma segmentado de las cepas humanas y el de las cepas endógenas del pato, se mezclan y combinan. El producto es una cepa totalmente nueva del virus de influenza A, cuyo genoma tiene segmentos de la cepa viral humana y de la cepa original del pato. Cuando los segmentos derivados del pato, que codfican las proteínas N y H, son incoporados de este modo, se produce un virus totalmente nuevo con un perfil antigénico diferente (cambio antigénico). Este nuevo virus es capaz de producir pandemias, porque es totalmente diferente a las cepas conocidas del virus de influenza A. Una pandemia así fué la causa de millones de muertes al principio del siglo XX, notablemente en la pandemia de 1918. (Flú español H1N1).

Esquema del cambio antigénico del virus de la influenza

Vacunas virales disponibles (US)

  Actualizado el  3/98, Steve Dewhurst, Associate Professor of Microbiology and Immunology
© Copyright, University of Rochester and Stephen Dewhurst, 1996-98

URL: http://www.urmc.rochester.edu/smd/mbi/med/lec8.html

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